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       KRAS是一個(gè)近些年備受關(guān)注的人類(lèi)腫瘤相關(guān)基因家族，一系列高致死性癌癥都與其相關(guān)，超過(guò)80%的胰腺癌、超過(guò)30%的結腸直腸癌膽管癌以及20%的肺腺癌都存在 KRAS 基因的激活突變，這是基因組中最重要的致癌突變之一。KRAS編碼一個(gè)小的 GTPase，作為精細調節的分子開(kāi)關(guān)發(fā)揮作用，通過(guò)在激活（GTP 結合）和失活（GDP 結合）構象之間循環(huán)來(lái)控制多個(gè)信號級聯(lián)通路，當細胞接受相關(guān)刺激時(shí)，KRAS與 GTP 結合，它會(huì )“打開(kāi)”并激活細胞內信號通路，從而參與調控細胞增殖、分化、遷移、凋亡等生命活動(dòng)，突變的KRAS 被組成型激活并持續“開(kāi)啟”，引起下游信號傳導失調并導致腫瘤發(fā)生。

 

       KRAS 突變以單堿基錯義突變?yōu)橹鳎渲?/span> 98% 位于密碼子12（G12）、密碼子13（G13）或密碼子61（Q61），突變亞型主要分為KRAS（G12D）、KRAS（G12V）、KRAS（G12C）、KRAS（G13D）、KRAS（G12R）、KRAS（G12A）突變，研究表明，G12D 和G12V 突變是最常見(jiàn)的腫瘤突變類(lèi)型，G12D突變發(fā)生率在胰腺癌中最高，G12V 多發(fā)于卵巢癌，G12C是肺腺癌中最常見(jiàn)的，其他突變形式不太普遍。

 

 

KRAS外顯子2突變等位基因在各種癌癥中的發(fā)生率（Timar J and Kashofer K，2020）數據以% 表示，LUAD肺腺癌，n  = 579；CRC結直腸癌，n  = 560；PCA胰腺癌，n  = 2661；choCA膽管癌，n  = 255；ovVA卵巢癌，n  = 410；endomCA 子宮內膜癌，n  = 306。

 

 

 

       多年來(lái)，KRAS 突變一直被認為是“不可治愈的”，一方面，KRAS 和 GTP 的親和力在 pM 水平，而 GTP 在細胞中的濃度高達 0.5 μM，很難像蛋白激酶抑制劑一樣實(shí)現有效競爭 ；另一方面，KRAS 蛋白沒(méi)有特征，它們具有近乎球形的結構，缺乏深疏水袋，并且沒(méi)有明顯的結合位點(diǎn)。

 

       KRAS ^G12C突變體有一個(gè)從正常的甘氨酸（G）突變成半胱氨酸（C）的改變，該殘基已被用于設計有希望的共價(jià)抑制劑。2021年5月，美國FDA批準新型抗癌藥Sotorasib（AMG510）上市，這是全球首個(gè)上市的KRAS靶向藥，用于治療既往至少接受過(guò)一次系統治療的攜帶KRAS ^G12C突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，Sotorasib（AMG510）作為KRAS ^G12C的共價(jià)抑制劑，具有高選擇性和不可逆的特點(diǎn)，可以將KRAS ^G12C 捕獲在非活性 GDP 結合狀態(tài)（下圖），臨床數據表明，Sotorasib治療對具有 KRAS G12C 突變且毒性可耐受的非小細胞肺癌患者具有顯著(zhù)療效，可代表一種新型靶向治療，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定Sotorasib 的耐藥機制、療效和安全性。此外，KRAS信號傳導的上游信號節點(diǎn)或下游傳導途徑的共抑制，或者聯(lián)合細胞周期檢查點(diǎn)共抑制，這些協(xié)同作用也在臨床試驗中進(jìn)行測試。

 

體細胞突變可以產(chǎn)生癌細胞特有的、正常組織中不存在的新抗原，使其成為免疫治療的有吸引力的靶標，宿主免疫靶向新抗原以引發(fā)內源性 T 細胞介導的抗腫瘤反應，盡管絕大多數體細胞突變是個(gè)體患者獨有的隨機突變，但致癌驅動(dòng)基因KRAS的部分突變形成了患者中常見(jiàn)的一類(lèi)共享新抗原。源自體細胞突變的新抗原對癌細胞具有特異性，是癌癥免疫治療的理想靶點(diǎn)，目前，除了開(kāi)發(fā)針對KRAS ^G12C的靶向抑制劑，需要新的方法來(lái)治療由更頻繁的突變驅動(dòng)的癌癥，例如 KRAS ^G12D、KRAS ^G12V等。利用 T 細胞介導的腫瘤免疫提供了一種靶向癌癥特異性新抗原的治療方法，T 細胞可以通過(guò) T 細胞受體 （TCR）識別癌細胞表面人類(lèi)白細胞抗原（HLA）呈遞的新抗原衍生肽，具有KRAS ^G12D或KRAS ^G12V特異性的T 細胞克隆就可以用于免疫療法以抑制患者的腫瘤。

 

Andrew Poole（Andrew et al,2022）等人展示了一種親和力增強的 T 細胞受體（TCR）的識別和開(kāi)發(fā)，他們分離得到HLA-A*11 （HLA-A*11-KRAS ^G12D）環(huán)境中針對 KRAS ^G12D十聚體肽（VVVGADGVGK）的特異人類(lèi)TCR ，通過(guò)對突變的TCR噬菌體文庫進(jìn)行親和力優(yōu)化獲得高親和力克隆，雖然晶體結構顯示 TCR 在KRAS ^WT與 KRAS ^G12D之間的相互作用幾乎沒(méi)有明顯差異，但是熱力學(xué)分析和分子動(dòng)力學(xué)模擬表明，TCR 特異性是由間接靜電相互作用的差異驅動(dòng)的，所以工程化 TCR 的親和力較野生型增加了4000倍，但完全能夠區分 KRAS ^G12D和 KRAS ^WT，制備與人源化抗 CD3 scFv 融合的親和力增強的可溶性雙特異性 ImmTAC 分子IMC-KRAS ^G12D，這是一種有效且特異性的 T 細胞接合劑，能夠介導 T 細胞活化并重定向 T 細胞靶向僅含有 KRAS ^G12D的癌細胞。

 

 

 

 

        最近的證據表明，通過(guò) pHLA 通路直接靶向癌癥新抗原是可能的，新抗原代表了用 pHLA 特異性療法靶向癌細胞的機會(huì )，具有低腫瘤毒性風(fēng)險，提供對突變表位的選擇性保留。相關(guān)研究表明TCR可以檢測源自致癌突變的常見(jiàn)新抗原中的單個(gè)氨基酸突變， TCR 特異性的分子機制證明間接的能量驅動(dòng)因素可能導致野生型和突變的 KRAS ^G12D之間的親和力窗口增加 > 4000 倍，該窗口轉化為一種機制，通過(guò)該機制，具有親和力增強的 TCR 的 T 細胞結合 ImmTAC 分子可以實(shí)現對抗原陽(yáng)性癌細胞的良好特異性，同時(shí)保持對抗原陰性細胞的耐受性。這些發(fā)現證明了 TCR 療法對靶向新抗原的強大效用，并對理解新抗原治療性 TCR 選擇性的分子決定因素具有重要意義。

 

參考文獻：

Timar J and Kashofer K . Molecular epidemiology and diagnostics of KRAS mutations in human cancer .Cancer Metastasis Reviews,2020,39（4）：1029-1038.

Poole A, Karuppiah V, Hartt A, et al; Therapeutic high affinity T cell receptor targeting a KRAS G12D cancer neoantigen. Nat Commun. 2022,13(1):5333.

Zhu C, Guan X, Zhang X, Luan X, et al; Targeting KRAS mutant cancers: from druggable therapy to drug resistance. Mol Cancer. 2022,21(1):159.

Canon J, Rex K, Saiki AY,et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity.Nature. 2019 ,575(7781):217-223.