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       作為藥物研發(fā)，動(dòng)物實(shí)驗是不可或缺的一環(huán)。幾乎所有新藥在進(jìn)入臨床前都需要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗，以驗證藥物的有效性和安全性。其中小白鼠是最常用的動(dòng)物模型之一。而免疫缺陷小鼠的發(fā)現與應用在腫瘤研究中起著(zhù)重要的地位。那么免疫缺陷小鼠是怎么來(lái)的呢？接下來(lái)，就由筆者來(lái)開(kāi)扒一下免疫缺陷小鼠的發(fā)展進(jìn)程（圖1，圖2）。

 

       1962年，第一只免疫功能缺陷的小鼠在英國的Ruchill醫院被Grist發(fā)現。由于這只小鼠渾身不長(cháng)毛，因此它被命名為“裸鼠”。“裸鼠”缺乏胸腺和T淋巴細胞，這導致所有需要T細胞介導和協(xié)助的適應性免疫反應是有缺陷的。“裸鼠”的這種免疫系統的缺陷是由單基因Foxn1的基因突變所引起的。因此，免疫系統不全的“裸鼠”被作為人類(lèi)腫瘤移植的模型。然而，“裸鼠”模型具有一定的局限性。隨著(zhù)“裸鼠”年齡的增長(cháng)，會(huì )出現T淋巴細胞滲漏的情況。此外，“裸鼠”還具有完整的固有免疫。

 

       1983年，Bosma(美國費城Fox Chase癌癥研究所)首次描述缺乏功能性T和B淋巴細胞的嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠（SCID）。與其它小鼠相比，SCID小鼠的外觀(guān)上并無(wú)差異。但SCID小鼠有由Prkdc基因的缺失及可變（Variable）-多樣性（diversity）-連接（joining）區域重組的缺失所導致的嚴重免疫缺陷。作為最初的人類(lèi)造血干細胞和外周血單核細胞的的受體，SCID小鼠被廣泛運用。和“裸鼠”相比，SCID小鼠的人類(lèi)腫瘤移植效率更高。但是，SCID小鼠模型體內殘留的NK細胞，補體及其他的髓系細胞能阻止人類(lèi)細胞的維持和歸巢。通過(guò)將SCID小鼠和Beige小鼠的雜交，得出的新品種SCID/Beige能夠很大程度上提高人類(lèi)腫瘤細胞的移植率。然而，人類(lèi)造血干細胞的移植率并沒(méi)有很大的提升。

 

       1980年，Makino(日本大阪Shionogi公司)發(fā)現非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠患有由T淋巴細胞浸潤和胰島細胞破壞而導致的糖尿病。NOD小鼠具有多種的免疫失常，其中包括補體的缺失。NK細胞，巨噬細胞和樹(shù)突細胞功能的受損。通過(guò)將NOD小鼠和SCID小鼠雜交而成的新品種NOD/SCID小鼠具有固有免疫和適應性免疫的缺陷。由于缺失功能性T細胞，NOD/SCID小鼠并不會(huì )患有糖尿病。可是，NOD/SCID小鼠體內還是有一些殘留的NK細胞。

 

       白介素2受體γ鏈（IL2Rγ）是眾多重要的免疫因子的共同受體的亞基，包括白介素2（IL2）,白介素4（IL4）,白介素7 （IL7），白介素（IL9），白介素15 (IL15)和白介素21 （IL21）。這些免疫因子對淋巴細胞和NK細胞的發(fā)展起著(zhù)至關(guān)重要的作用。而Janus Kinase 3(Jak3)是IL2Rγ信號轉導的酶。IL2Rγ或Jak3基因的缺陷會(huì )導致小鼠體內NK細胞的缺乏和T以及B淋巴細胞的大量銳減。因此，通過(guò)將NOD/SCID與IL2Rγ基因缺陷小鼠進(jìn)行雜交，得到的新品種NOD/SCID/IL2Rγ^nul（NOG）,NOD/SCID/IL2Rγ^nul（NSG）或NOD/SCID/Jak3^null(NOJ)可以克服小鼠體內NK細胞殘留的問(wèn)題。NSG和NOG不同之處在于NOG缺失部分IL2Rγ，而NSG完全喪失IL2Rγ。然而，這三種小鼠體內都基本沒(méi)有什么免疫細胞，是以都具有很高的腫瘤移植率。

 

       此外，BALB/C背景的免疫缺陷小鼠包括BALB/C Rag-2_null/IL2R_null（BRG）和Rag-2_null/Jak3_null(BRJ)小鼠也具有很高的腫瘤移植率。

 

       作為非生科人，看了上面的免疫小鼠的發(fā)展史可能會(huì )懵圈。不明白什么是固有免疫？什么是適應性免疫？仍然不太清楚不同小鼠模型之間的差別。筆者在這邊舉個(gè)例子來(lái)幫助大家更好地理解一下。

 

       假如晚上你和小伙伴開(kāi)黑打王者，如何才能獲得勝利呢？獲得游戲最終勝利的條件就是你需要破開(kāi)對方所有的防御，攻下對方的大本營(yíng)。同樣的道理，要在小鼠身上成功建立腫瘤模型，需要成功抵御小鼠免疫系統的防御。

 

       免疫缺陷小鼠模型的建立，發(fā)展與完善是通過(guò)不斷削弱它的免疫系統而實(shí)現。其中，小鼠的免疫系統包括固有免疫和適應性免疫。適應性免疫包括T和B細胞。T細胞能通過(guò)識別抗原產(chǎn)生效應T細胞進(jìn)行近距離殺傷。B細胞則通過(guò)漿細胞產(chǎn)生的抗體進(jìn)行遠程傷害。而固有免疫包括除T和B細胞以外的其它一些免疫細胞。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，固有免疫等于王者里面的防御塔，無(wú)論敵方是誰(shuí)，它都會(huì )進(jìn)行無(wú)差別攻擊。而適應性免疫等于王者里的英雄，它的裝備、走位和發(fā)動(dòng)的招式可以根據對手的變化而變化。

 

     “裸鼠”模型體內缺乏T細胞，其實(shí)就是少了近戰的英雄“戰士”。 SCID小鼠則缺乏T和B細胞，也就是同時(shí)缺了近戰英雄“戰士”和遠程英雄“射手”。SCID/Beige和NOD/SCID小鼠體內缺乏T和B細胞,并且固有免疫也是受損的。這就意味著(zhù)不光缺少“戰士”和“射手”，并且防御塔也被推了大半。但是，“裸鼠”， SCID和NOD/SCID小鼠這三種模型的T細胞隨著(zhù)老鼠年齡增長(cháng)，有一定幾率會(huì )泄露，也就是說(shuō)它能回血。NOG/NSG/NOJ模型則在NOD/SCID基礎上缺乏了IL2Rγ或Jak3。這等于“戰士”和“射手”沒(méi)了，作為打輔助位的IL2Rγ或Jak3也沒(méi)了，并且防御塔也都被推掉了，基本上能直攻對方大本營(yíng)了。所以在這幾種模型當中，NOG/NSG/NOJ的腫瘤移植率最高。因此，在我們TCR-T的細胞免疫治療當中，使用的小鼠模型就是NSG模型（圖3）。

 

 

       圖3 NSG小鼠模型。圖中可以看到NSG小鼠模型體內作為特應性免疫的 “射手”B細胞和“戰士”T細胞都被秒掉了，作為輔助位的IL2Rγ也沒(méi)了，固有免疫防御塔也快被推了。

 

       除了在腫瘤方面的研究，免疫缺陷小鼠模型還可以廣泛應用在免疫系統、移植、自體免疫疾病、感染性疾病等方面的研究。可以說(shuō)幾乎每一種新藥的出現都離不開(kāi)小白鼠的卓越貢獻。在這里向實(shí)驗室里推動(dòng)生命科學(xué)發(fā)展的無(wú)數小白致敬！

 

 

參考文獻：

1. Belizario 2009,Immunodeficient mouse models:an overview,The Open Immunology Journal,Vol 2,pp79-85
2. Zhang B.J.,Duan Z.Y.&Zhao Y. 2009,Mouse models with human immunity and their application in biomedical research, J.Cell.Mol.Med.,Vol 13,No.6, pp1043-1058
3. Okada S.,Vaeteewoottacharn K.& Kariya R. 2019,Application of Highly Immunocompromised Mice for the Establishment of Patient-Derived Xenograft(PDX) Models, Cells, Vol 8, pp1-pp18
4. 南模生物 2021，https://www.modelorg.com/portal/article/index/id/4177.html