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作者：香雪精準醫療--黃金花
發(fā)布時(shí)間：2020-12-23
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實(shí)體瘤是乳腺癌、結腸直腸癌和肺癌等常見(jiàn)癌癥的宏觀(guān)病灶。與白血病和淋巴瘤不同，實(shí)體瘤的結構非常獨特，大部分是腫瘤細胞，占腫瘤體積的50%以上，血管占腫瘤體積的1-10％，剩下的是富含膠原蛋白的間質(zhì)。盡管目前腫瘤學(xué)的研究重點(diǎn)是針對腫瘤細胞的特定分子和遺傳靶標，但是實(shí)體瘤的新血管系統和間質(zhì)組織也會(huì )顯著(zhù)影響腫瘤的治療效果，因為它們對藥物的輸送具有限制作用，主要有以下屏障：藥物通過(guò)血液轉運到目標腫瘤，越過(guò)腫瘤內的血管壁和穿過(guò)腫瘤間質(zhì)到達靶細胞。
屏障1：分子經(jīng)血液到達腫瘤
腫瘤血管在生成的過(guò)程會(huì )產(chǎn)生高滲透性的異常血管，其分支和曲折度增加，血液粘度也可能比正常組織的要高，這些會(huì )成為血源性藥物遞送的阻礙。另外，隨著(zhù)腫瘤的變大，在腫瘤的不同區域血管的分布會(huì )更加不均勻（圖1）。腫瘤的生長(cháng)前部或外圍的血管往往是過(guò)度的，而腫瘤的中心血管是不足的并且通常是壞死的，這樣導致藥物不能很好地遞送到大實(shí)體瘤中血管形成不良的區域。
圖1 實(shí)體瘤血管分布
屏障2：穿過(guò)血管壁
藥物和造影劑等物質(zhì)分子主要通過(guò)兩種機制穿過(guò)血管壁：擴散和對流。擴散是由濃度梯度驅動(dòng)的分子運輸，并且是小分子（例如常規化療藥物和氧氣分子）的主要運輸機制。對流是由壓力梯度驅動(dòng)的傳輸，對分子大小的依賴(lài)性較小，是大分子（如基因療法中的蛋白質(zhì)）的主要轉運機制。
在正常組織中，血管內壓力遠高于間質(zhì)壓力。分子在壓力梯度的驅動(dòng)下跨過(guò)血管壁運輸（圖2A）。腫瘤最初使用宿主脈管系統在正常組織中生長(cháng)。宿主淋巴管從間質(zhì)中排出液體，使間質(zhì)壓低。隨著(zhù)腫瘤的增大，腫瘤血管在生成的過(guò)程中會(huì )產(chǎn)生異常的新血管，這些血管具有更高的滲透性和更大的孔徑，從而增加了流體向間質(zhì)的流入。這些滲漏的血管也比正常血管的滲透選擇性低，因此允許較大的分子（如血漿蛋白）穿過(guò)血管壁，從而增加了間質(zhì)滲透壓。但腫瘤最終無(wú)法形成自己的淋巴管，從而減少了組織液的有效流出，結果是腫瘤間質(zhì)壓力升高，導致血管內外之間的壓力梯度降低，阻礙了大分子通過(guò)對流跨血管壁運輸到腫瘤（圖2B）。
圖2腫瘤的間質(zhì)壓力對分子跨血管壁轉運到腫瘤的影響
屏障3：穿過(guò)間質(zhì)到達目標癌細胞
一旦分子穿過(guò)血管壁進(jìn)入腫瘤，它必須穿過(guò)間質(zhì)到達目標腫瘤細胞。因為在整個(gè)實(shí)體瘤中間質(zhì)壓力幾乎是均勻的，所以對流對實(shí)體瘤間質(zhì)中的分子轉運沒(méi)有顯著(zhù)影響。此時(shí)，分子主要通過(guò)擴散而運動(dòng)。小分子通過(guò)擴散快速地移動(dòng)，大分子移動(dòng)則較為緩慢（圖3）。例如單克隆抗體之類(lèi)的大分子（約150,000 d）可能需要幾個(gè)月的時(shí)間才能均勻地擴散到整個(gè)大小為1cm的腫瘤上。腫瘤唯一具有足夠的壓力梯度以引起對流的部分是在腫瘤外圍，流體（包括藥物等分子）在此處強大的壓力梯度驅動(dòng)下從腫瘤中轉運出來(lái)。除此之外，間質(zhì)中也存在其他障礙（圖3）：基因改造的分子（例如抗體）可以與腫瘤間質(zhì)結合，進(jìn)一步阻礙轉運；間質(zhì)中的酶會(huì )降解某些藥物和生物分子；在遠離血管的腫瘤區域，由缺氧和乳酸引起的酸性環(huán)境可以使某些藥物失活。
圖3分子穿過(guò)間質(zhì)到達目標癌細胞面臨的障礙
目前使用的一些治療方法是通過(guò)調節實(shí)體瘤間質(zhì)和血管壓力來(lái)增強藥物等分子的遞送。例如，放療可降低實(shí)體瘤中的間質(zhì)壓力和增加血流量，注入血管緊張素II可以調節腫瘤血管壓力，最終提高藥物等分子到達腫瘤的劑量。另外，抑制相關(guān)酶的活性也可以改善藥物的傳遞。總而言之，實(shí)體腫瘤對于藥物等分子的遞送天然存在著(zhù)強大復雜的障礙，這里講述的只是冰山一角，我們需要不斷地對實(shí)體瘤的分子運輸屏障進(jìn)行深入研究，才能發(fā)現原本有希望的藥物的潛在問(wèn)題。
參考文獻：
1. Kuszyk BS, Corl FM, Franano FN,et al. Tumor transport physiology: implications for imaging and imaging-guided therapy. AJR, 2001, 177(4):747-753
2. Jain RK. 1995 Whitaker Lecture: delivery of molecules, particles, and cells to solid tumors. Ann
Biomed Eng 1996;24:457–473
