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作者：香雪精準醫療--周健英
發(fā)布時(shí)間：2020-10-21
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世界183個(gè)國家中，癌癥是134個(gè)國家過(guò)早死亡的前兩個(gè)原因之一。2018年，全球估計有1810萬(wàn)新增癌癥病例和960萬(wàn)死亡病例。癌癥已經(jīng)導致全球1/6的死亡，而且這個(gè)數字一直在增加。到2040年，全球癌癥負擔預計將增加一倍，新增癌癥病例達到約2900萬(wàn)-3700萬(wàn)例。因此，迫切需要采取適當的措施來(lái)控制癌癥[1]。
時(shí)至今日，疫苗仍然是人類(lèi)預防疾病發(fā)生的最佳武器。如果癌癥也能被疫苗終結，那很多悲劇就不會(huì )上演。事實(shí)上，一直以來(lái)我們從未放棄過(guò)對癌癥疫苗的研究，隨著(zhù)醫學(xué)的進(jìn)步，個(gè)性化癌癥疫苗已成為精準醫療的目標之一，被全球生物醫藥公司爭先研究，希望能夠通過(guò)激活人體自身免疫細胞，來(lái)殺滅癌細胞！
一、什么是癌癥疫苗？
根據美國癌癥協(xié)會(huì )的解釋?zhuān)?ldquo;癌癥疫苗”是指可以用來(lái)激活免疫系統對抗癌癥的一種療法[2]。它可以識別特定癌細胞上存在的蛋白質(zhì)，可以阻止癌細胞生長(cháng)，防止癌癥復發(fā)，清除治療后殘留的癌細胞。因此，癌癥疫苗是一種新型的免疫療法，無(wú)論是用于預防傳染病還是預防和治療癌癥，疫苗都可以通過(guò)類(lèi)似的機制發(fā)揮作用。它們教導免疫系統將傳染性病原體或癌細胞識別為需要消除的外來(lái)物質(zhì)。癌細胞表面存在特殊的蛋白質(zhì)，通過(guò)靶向這些蛋白質(zhì)，免疫系統可以特異性清除癌細胞而不會(huì )損害正常細胞。
與化療和放療相比，癌癥疫苗通常不會(huì )產(chǎn)生嚴重的副作用。與直接殺死腫瘤細胞和體內正常快速分裂細胞的化療和放療不同，癌癥疫苗可以誘導“冷”腫瘤產(chǎn)生免疫反應，而“冷”腫瘤本身不具有免疫原性，可能會(huì )將其轉化為“熱”腫瘤，使其易于接受檢查點(diǎn)阻斷療法[3]。
二、腫瘤抗原和癌癥疫苗的歷史
19世紀90年代，癌癥免疫療法之父威廉·科利（William B. Coley）就發(fā)現化膿性鏈球菌所分泌的丹毒毒素能夠引起肉瘤晚期患者的腫瘤消退。由于普遍缺乏對腫瘤抗原的認識，癌癥疫苗的發(fā)展經(jīng)歷了將近一個(gè)世紀的沉寂。最初的癌癥疫苗是在20世紀80年代從自體腫瘤細胞中研制出來(lái)的。例如，牛痘病毒感染的滅活腫瘤細胞混合卡介苗（BCG Vaccine）對結直腸癌患者顯示出小部分臨床效益。在20世紀90年代早期，通過(guò)用腫瘤cDNA表達文庫篩選的腫瘤特異性T細胞克隆，研究者發(fā)現了第一個(gè)人類(lèi)腫瘤抗原：黑色素瘤相關(guān)抗原1（MAGE1），緊接著(zhù)基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列腫瘤抗原的多肽疫苗開(kāi)始投入臨床。在發(fā)現腫瘤抗原的同時(shí)，人們也在努力打破對腫瘤抗原的免疫耐受性和改善抗原呈遞。1973年發(fā)現樹(shù)突狀細胞（DC）具備抗原呈遞潛能，至此揭開(kāi)了對DC細胞免疫機制及DC疫苗研究的序幕。其他復雜的疫苗形式包括基于全腫瘤細胞的疫苗，這些疫苗經(jīng)過(guò)基因修飾以分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），被證明可調動(dòng)CD4+和CD8+T細胞對自身腫瘤的反應。由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的陰道上皮內腫瘤患者應接種由HPV-16毒性蛋白合成的長(cháng)肽，并表現出顯著(zhù)的臨床反應。2010年，以自體DC細胞為基礎的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T成為人類(lèi)第一個(gè)獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準的癌癥疫苗。針對腫瘤相關(guān)抗原的疫苗已進(jìn)行了多項臨床研究，如2012年用于治療腎細胞癌的多肽疫苗IMA901和2015年的GVAX胰腺癌疫苗。基于新抗原的多價(jià)疫苗在臨床前表現出抗腫瘤活性，目前處于人類(lèi)臨床試驗的早期階段[4]。
三、癌癥疫苗的種類(lèi)
癌癥疫苗不僅有著(zhù)普通疫苗的預防作用，也能以治療性疫苗發(fā)揮著(zhù)人體免疫系統的作用，殺傷腫瘤細胞。癌癥疫苗種類(lèi)繁多，從用途上，可分為預防性疫苗和治療性疫苗。下面將進(jìn)行分別介紹。
1、預防性疫苗
可以通過(guò)接種此類(lèi)疫苗減少或消除腫瘤發(fā)生的幾率。如HPV宮頸癌疫苗就是最知名的預防性疫苗。它能夠預防人乳頭瘤病毒感染，可以有效預防與HPV感染相關(guān)的宮頸癌、陰道癌、外陰癌等癌種的發(fā)生。
2、治療性疫苗
主要以腫瘤抗原為基礎，用于化療和手術(shù)切除后的輔助治療，激活人體免疫系統的作用，殺傷腫瘤細胞。就現狀而言，免疫療法盡管具有作為根治癌癥方法的潛力，但仍需進(jìn)行長(cháng)期的探索。目前正在研究和投入應用的治療性癌癥疫苗主要有以下幾種。
2.1、腫瘤細胞疫苗
腫瘤細胞疫苗是將自身或異體同種腫瘤細胞，經(jīng)過(guò)物理因素(照射、高溫)、化學(xué)因素(酶解)以及生物因素(病毒感染、基因轉移等)的處理，改變或消除其致瘤性，保留其免疫原性，常與佐劑(卡介苗等)聯(lián)合應用，對腫瘤治療有一定療效。例如OncoVAX®采用患者自體大腸癌細胞開(kāi)發(fā)的自體腫瘤細胞疫苗，用于在大腸癌切除后對患者進(jìn)行輔助治療，通過(guò)了相關(guān)安全性和有效性的臨床試驗[5]。
2.2、樹(shù)突細胞（DC）疫苗
樹(shù)突狀細胞負責體內主要的抗原呈遞，具有活化靜息T細胞作用，主要參與細胞免疫反應和T細胞依賴(lài)的體液免疫過(guò)程。而DC 疫苗代表著(zhù)治療晚期癌癥的一種有希望的新免疫療法，是以誘導和增強DC細胞這種強免疫特性為出發(fā)點(diǎn)，重新激活人體內免疫應答機制，徹底修復人體免疫機制為最終目的的新型防治結合型注射疫苗。目前大多數DC疫苗都是從患者體內分離DC細胞或DC單核前體細胞通過(guò)體外負載腫瘤抗原，再回輸給患者。基于其強大的識別、加工、呈遞及T細胞的致敏、激活功能，DC細胞在腫瘤免疫中起著(zhù)非常重要的作用。近年來(lái)，DC免疫療法已經(jīng)從簡(jiǎn)單的體外疫苗培養發(fā)展到更高的水平，以直接在體內針對目標抗原激活特異的DC亞群[6]。經(jīng)過(guò)不斷的探索，DC療法已在臨床研究中取得突破，并已成為腫瘤免疫療法領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
2.3、核酸疫苗
核酸疫苗是指將含有編碼的蛋白基因序列的質(zhì)粒載體，經(jīng)肌肉注射或微彈轟擊等方法導入宿主體內，通過(guò)宿主細胞表達抗源蛋白，誘導宿主細胞產(chǎn)生對該抗源蛋白的免疫應答，以達到預防和治療疾病的目的。核酸疫苗可細分為質(zhì)粒DNA 疫苗、RNA 疫苗和病毒載體疫苗，它們具有結合活減毒疫苗和重組病毒載體疫苗的優(yōu)勢，且無(wú)常見(jiàn)的與活減毒疫苗安全方面和制備相關(guān)的問(wèn)題[7]。盡管目前還沒(méi)有獲得批準用于臨床的核酸疫苗，但相關(guān)研究對DNA 疫苗和病毒載體疫苗已進(jìn)行了廣泛的臨床試驗評價(jià)，表明其安全可靠并具有免疫原性；而RNA疫苗由于能夠釋放腫瘤衍生的大量特異性抗原并誘導體液和細胞免疫應答，提供共刺激信號，且具有良好的耐受性而無(wú)致癌潛能等，愈來(lái)愈受到重視。
2.4、蛋白/多肽疫苗
多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預測的某段抗原表位的氨基酸序列，通過(guò)化學(xué)合成技術(shù)制備的疫苗。可利用腫瘤抗原肽激活患者自身的免疫系統，誘導機體產(chǎn)生相應的體液和細胞免疫應答，從而增強機體的抗癌能力，防止腫瘤的生長(cháng)、擴散和復發(fā)，從而達到消除或控制腫瘤的目的。如果能找到腫瘤細胞中特異的抗原，并以此氨基酸序列開(kāi)發(fā)癌癥疫苗，能夠激活相關(guān)免疫細胞殺傷具體相同抗原的腫瘤細胞。如EGF疫苗，MAGE-A3，TG4010等[3]。
四、癌癥疫苗治療與其他治療方式相結合
現在越來(lái)越多的證據表明，目前正在臨床開(kāi)發(fā)的治療性癌癥疫苗作為單一藥物不太可能對癌癥結果產(chǎn)生顯著(zhù)影響。鑒于存在這樣的多種疫苗平臺，使用組合癌癥疫苗治療是可行的和有吸引力的[8]。幾種聯(lián)合方法包括疫苗加細胞因子，檢查點(diǎn)抑制劑，小分子抑制劑，放療和化療已經(jīng)被測試。基于這些發(fā)現，治療性疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合似乎具有改善臨床結果的最大潛力。在各種癌癥治療中添加疫苗可以增強免疫反應，同時(shí)具有最小的附加毒性。另外，利用新的高通量測序優(yōu)化靶抗原選擇是人們感興趣的正在開(kāi)發(fā)的技術(shù)。由于免疫治療藥物的作用機制和反應模式不同，傳統的研究終點(diǎn)和指標可能不合適。隨著(zhù)我們對免疫逃逸機制的更多了解，各種各樣的治療方法結合使用，這種多模方法的特定序列將被證明在實(shí)現持久反應方面更優(yōu)越。許多正在進(jìn)行的評估免疫療法組合的臨床試驗證明，治療性癌癥疫苗與傳統療法相結合具有協(xié)同作用[9]。
結語(yǔ)
隨著(zhù)疫苗的誕生，人類(lèi)擺脫了許多傳染病的困擾，而疫苗接種也成為每個(gè)人不可或缺的經(jīng)歷。癌癥疫苗不僅可以預防疾病，還可以激活人體的免疫系統來(lái)戰勝癌癥。但是，癌癥本身是一種復雜的疾病，現在還沒(méi)有一種疫苗能抵抗所有癌癥。因此，癌癥疫苗聯(lián)合其他療法有可能更好地發(fā)揮效應，使患者更大程度地獲益！
參考文獻
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[9]Plotkin, S. A. (2005). Vaccines: past, present and future. Nature Medicine, 10(4s), S5–S11. doi:10.1038/nm1209
