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作者：轉載-醫藥魔方Pro
發(fā)布時(shí)間：2020-09-08
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CAR-T細胞免疫療法的興起是癌癥治療的一大進(jìn)步。這類(lèi)療法通過(guò)在體外對患者/供者T細胞進(jìn)行基因改造，使其表達能夠識別癌細胞特定抗原的嵌合抗原受體（CAR），再擴增、回輸到患者體內來(lái)發(fā)揮抗癌作用。這些CAR通過(guò)識別癌細胞表面的靶點(diǎn)，從而讓T細胞摧毀它們。然而，由于許多癌癥靶點(diǎn)位于癌細胞內，超出了CAR蛋白接觸的范圍，因此CAR-T細胞治療對實(shí)體瘤有局限性。
在過(guò)去的幾個(gè)月里，一些歐洲初創(chuàng )公司在T細胞受體（T cell receptor, TCR）T細胞免疫療法方面取得了進(jìn)展。TCR-T細胞在“捕殺”實(shí)體瘤方面可能比CAR-T細胞更好。這是因為T(mén)CR-T細胞上經(jīng)過(guò)基因修飾的蛋白質(zhì)——TCR，可以通過(guò)掃描細胞表面一種叫做人類(lèi)白細胞抗原（HLA）的蛋白質(zhì)來(lái)識別隱藏在癌細胞內的目標。
8月6日，總部位于柏林的生物技術(shù)公司T-knife以6600萬(wàn)歐元的A輪融資（由Versant Ventures和RA Capital Management領(lǐng)投）將TCR-T細胞療法帶到了聚光燈下。
在大多數TCR-T細胞療法開(kāi)發(fā)人員調整現有的人TCR時(shí)，T-knife從小鼠身上獲得了“獵捕”癌癥的TCR。該公司對小鼠進(jìn)行基因改造以產(chǎn)生全人源化TCR，并向其注射人類(lèi)腫瘤抗原。隨后小鼠的免疫系統對癌抗原產(chǎn)生反應，產(chǎn)生多種TCR。從小鼠免疫系統中挑選出最適合癌癥搜尋TCR后，T-knife將其表達到患者的T細胞中，從而產(chǎn)生細胞療法。
T-knife的首席執行官兼聯(lián)合創(chuàng )始人Elisa Kieback 說(shuō)：“小鼠的免疫系統對人類(lèi)腫瘤抗原不耐受，會(huì )將其視為病毒或病原體。因此，當用人類(lèi)腫瘤抗原免疫小鼠時(shí)，小鼠體內可以產(chǎn)生強烈的免疫應答。”
Kieback稱(chēng)，該公司的小鼠來(lái)源TCR比已有的TCR-T細胞治療生物技術(shù)（如Immatics和Adaptimmune）能更有力、更特異性地抓住癌癥抗原。她表示：“我們讓小鼠通過(guò)一種非常自然的體內選擇機制來(lái)選擇最好的TCR，這意味著(zhù)它們不太可能有脫靶效應。”
目前，T-knife已經(jīng)開(kāi)始了骨髓瘤治療的臨床開(kāi)發(fā)，并計劃在2021年底發(fā)起一項實(shí)體瘤試驗。
通用性TCR-T細胞療法
基于基因改造患者自身T細胞的細胞療法的一個(gè)缺點(diǎn)是過(guò)程復雜、成本高昂，必須針對每個(gè)患者量身定制。為了解決這個(gè)問(wèn)題，一些歐洲初創(chuàng )公司一直在開(kāi)發(fā)通用型TCR-T細胞療法，這種療法使用供者免疫細胞，能降低治療成本。
其中一家是挪威生物制藥公司Zelluna Immunotherapy，其在6月份籌集了750萬(wàn)歐元的股權融資和補助金。該公司的目標是開(kāi)發(fā)一種基于抗癌免疫細胞——自然殺傷細胞（NK）的TCR-NK細胞療法。Zelluna認為這些細胞非常適合應用于“通用型”療法，因為它們攻擊病人健康組織的風(fēng)險比T細胞低，而且殺死癌細胞的速度更快。
另一種通用型TCR-T細胞療法正在荷蘭生物技術(shù)公司Gadeta進(jìn)行研發(fā)。該公司正與美國公司Kite Pharma合作，開(kāi)發(fā)基于γδ T細胞受體的新型癌癥免疫療法。γδ T細胞的TCR比更常見(jiàn)的αβ T細胞能更好地識別癌細胞上的壓力信號。
公司新任首席執行官Marco Londei說(shuō)：“Gadeta的平臺結合了αβ T細胞的主要特性，如高增殖和記憶能力，以及挑選的γδ受體的抗癌特異性和活性。這種新型T細胞平臺非常適合可能的同種異體‘通用’。”Gadeta目前正準備進(jìn)入多發(fā)性骨髓瘤治療的I期試驗。
蘇格蘭初創(chuàng )公司TC Biopharm也顯示了其通用型癌細胞免疫療法的發(fā)展前景。該公司從年輕健康的捐贈者那里收集γδ T細胞，并使其產(chǎn)生類(lèi)似于CAR-T細胞療法的CAR蛋白。
然而，這并不是普通的CAR-T細胞療法。TC BioPharm還使用γ δ T細胞的TCR作為一種安全措施，以避免破壞碰巧顯示出癌癥靶點(diǎn)的健康細胞。CAR蛋白識別細胞表面的腫瘤靶點(diǎn)，但γ δ TCR只允許細胞療法殺死那些有癌癥壓力信號的細胞。這可能使它比目前的CAR-T細胞療法更安全。
TC BioPharm去年啟動(dòng)了一項治療急性髓細胞性白血病的I期臨床試驗。Leek 說(shuō)：“試驗進(jìn)展順利。所有符合條件的患者都顯示出對治療的顯著(zhù)應答，降低了腫瘤負擔。我們希望這種療法能在2021–2022年左右推向市場(chǎng)。”
擴大治療范圍
盡管TCR-T細胞療法比CAR-T細胞療法能靶向更多類(lèi)型的癌癥，但它們仍然傾向于針對特定類(lèi)型的癌癥，對其他癌癥無(wú)效。德國生物技術(shù)公司Medigene的CMO Kai Pinkernell說(shuō)：“一個(gè)癌癥實(shí)體往往比最初想象的異質(zhì)性更強。”那么，這樣的療法能針對不止一種癌癥嗎？
6月，Medigene啟動(dòng)了一項針對多種血癌的TCR-T細胞治療候選方案的I期臨床試驗。治療被設計靶向這些血癌共有的、只在造血系統細胞上表達的抗原HA-1。這項試驗正在最近接受骨髓干細胞移植但血癌復發(fā)的患者中進(jìn)行測試。
另一家TCR-T細胞治療公司的目標是進(jìn)一步擴大治療范圍。今年1月，總部位于倫敦的Ervaxx公司（最近更名為Enara Bio）與Cardiff大學(xué)簽訂了合作協(xié)議，以克服TCR療法的一個(gè)共同局限性：TCR掃描的人類(lèi)白細胞抗原（HLA）分子在患者之間差異很大，因此TCR-T細胞療法需要針對不同的患者進(jìn)行個(gè)性化治療。
為了克服這一障礙，Enara Bio和Cardiff大學(xué)免疫學(xué)教授A(yíng)ndrew Sewell領(lǐng)導的一個(gè)研究小組正在開(kāi)發(fā)一種不掃描HLA，而是識別MHC class 1相關(guān)蛋白（MR1）的TCR-T細胞療法。MR1蛋白在不同的病人身上都是一樣的并且在多種癌細胞中都有發(fā)現。
這種癌癥免疫療法可以廣泛應用，無(wú)需個(gè)性化。該研究小組的目標是在今年年底對這種療法進(jìn)行人體試驗。
TCR-T細胞療法能普及嗎？
雖然“通用型癌癥療法”的概念很吸引人，但Medigene的Pinkernell認為對這種療法的期望需謹慎。他說(shuō)：“這種癌癥療法的最佳應用‘窗口’并不容易找到”。
Gadeta的Londei則指出了癌癥發(fā)展的復雜性。他說(shuō)：“關(guān)鍵的挑戰是了解腫瘤如何逃避免疫療法，以及如何找到針對不同類(lèi)型腫瘤的聯(lián)合療法來(lái)克服這個(gè)問(wèn)題。”
Cardiff大學(xué)的Sewell看法略為樂(lè )觀(guān)：“我認為說(shuō)潛在的‘通用癌癥療法’有點(diǎn)過(guò)了，但我們肯定可以構建識別所有個(gè)體中大多數癌癥的T細胞。我認為免疫療法有希望在未來(lái)25年內成功地治療大多數癌癥。
TCR-T細胞治療的潛力尚不清楚，部分原因是它還處于早期開(kāi)發(fā)階段。最領(lǐng)先的TCR-T細胞治療方案還沒(méi)有超過(guò)II期試驗。不過(guò)，T-knife最近的A輪融資規模表明，投資者對該技術(shù)的未來(lái)很感興趣，因此在未來(lái)幾年，TCR-T細胞的初創(chuàng )公司值得關(guān)注。
抗原特異性T細胞過(guò)繼免疫治療已發(fā)展為兩個(gè)主要方向，一個(gè)是TCR-T，即T細胞受體工程化T細胞療法（T-cell receptor engineered T cell therapy）；另一個(gè)是CAR-T，即嵌合抗原受體修飾T細胞療法（chimeric antigen receptor-modified T cell therapy）。
CAR-T經(jīng)過(guò)基因構建可以表達scFv（單鏈抗體可變區）融合蛋白，并連接T細胞信號結構域，例如跨膜結構域CD3衍生的ITAM信號域和共刺激信號域（例如CD28，OX40或4-1BB等），其所用抗體靶向的是腫瘤胞膜抗原（在所有抗原中占比7%-10%）。
Dembic等人于1980年代末提出α和β基因轉染可以重定向T細胞特異性識別小鼠模型中MHC-1呈遞的同源抗原。腫瘤胞內、胞膜和胞外抗原都可以被MHC（在人體被稱(chēng)為HLA）呈遞形成主要組織復合物（pMHC），并被TCR識別，所以TCR-T可以靶向細胞內的全部蛋白抗原，其中包括腫瘤抗原。
雖然TCR-T的概念提出得更早，但TCR技術(shù)比較復雜，影響了其發(fā)展進(jìn)度。目前有CAR-T產(chǎn)品上市，TCR-T仍無(wú)產(chǎn)品上市。但TCR-T除了可以識別更多的靶點(diǎn)，其治療實(shí)體瘤的效果也更加明顯，其中一個(gè)原因可能是能更好浸潤實(shí)體瘤。基于天然信號通路激活T細胞，也更加符合進(jìn)化的邏輯。
TCR經(jīng)過(guò)近20年的發(fā)展，現如今，越發(fā)獲得更多的關(guān)注和資金支持。國內外，除了發(fā)展多年的公司，包括Adaptimmune & GSK、Immatics、Medigene & Bluebird、廣東香雪精準醫療技術(shù)有限公司、深圳因諾免疫有限公司、復星凱特、廣州來(lái)恩生物醫藥布局TCR-T產(chǎn)品外，許多TCR-T新公司和基于TCR的新療法也出現在大家的視野里：像T-knife，從小鼠身上獲得了“獵捕”癌癥的TCR；Zelluna Immunotherapy，專(zhuān)注TCR-NK細胞療法；Medigene啟動(dòng)識別MHC class 1相關(guān)蛋白（MR1）的TCR-T細胞療法等。
對于TCR-T的發(fā)展，可以歸總為三代。第一代是從患者分離抗原特異性T細胞，比如腫瘤浸潤性T細胞（TIL），由于T細胞在胸腺篩選后，為了保護人體自身的細胞不會(huì )受到自己的T細胞的攻擊，維持其野生型TCR處于低親和力，因此給予腫瘤較容易逃逸免疫監控的機會(huì )；第二代TCR-T，即經(jīng)過(guò)T細胞克隆，分離野生型TCR并轉導T細胞，得到TCR-T，特點(diǎn)是無(wú)需從患者分離抗原特異性T細胞，但仍然沒(méi)解決腫瘤較容易逃逸免疫監控的問(wèn)題；第三代TCR-T，即嚴格優(yōu)化的TCR，可對抗腫瘤的免疫逃逸，并能提高其成藥性。
香雪集團旗下的廣東香雪精準醫療技術(shù)有限公司布局第三代TCR-T產(chǎn)品研發(fā)出TAEST16001，并于2019年3月獲得中國CDE批準的首個(gè)TCR-T 細胞治療IND。臨床試驗正在順利進(jìn)行。目前TCR-T的全球領(lǐng)先者是納斯達克上市企業(yè)Adaptimmune，有MAGE-A4、AFP、MAGE-A10三個(gè)靶點(diǎn)的TCR-T（獲美國FDA批準）處于臨床II期或者I期，其更多關(guān)注歐美市場(chǎng)。
中國乃至亞洲人數眾多，癌癥患者基數大，同時(shí)其HLA型分布與歐美人群有所不同，在中國進(jìn)行TCR-T研發(fā)具備其獨特優(yōu)勢。
目前全球TCR-T臨床試驗（含非注冊臨床研究），美國和中國處于第一梯度，同時(shí)在中國進(jìn)行的TCR-T臨床試驗逐年升高。當前TCR-T治療實(shí)體瘤包括無(wú)藥可治的滑膜肉瘤和晚期轉移的黑色素瘤等都取得了50%–60%的有效率，有相當部分的患者獲得完全緩解。
不過(guò)，TCR-T細胞免疫療法想要取得更多突破，還迫切需要解決以下幾個(gè)問(wèn)題：
1、靶點(diǎn)篩選。雖然TCR-T可以針對所有腫瘤抗原，但目前已經(jīng)獲得證明其安全有效的靶點(diǎn)仍然有限，其中超過(guò)30%的TCR-T臨床試驗針對的靶點(diǎn)是NY-ESO-1157-165。除了睪丸癌抗原，病毒性抗原和新抗原都是潛在可用的抗原，但需要進(jìn)一步確定其抗原特性及有效性。
2、安全性評價(jià)實(shí)驗。TCR-T是否會(huì )產(chǎn)生on-target或者off-target毒性反應，以及其他不良反應，都需要具體的試驗使相關(guān)靶點(diǎn)和TCR-T得以檢驗。
3、生產(chǎn)問(wèn)題。TCR-T的生產(chǎn)成本占到TCR-T總成本的近80%，如何降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)產(chǎn)能，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，提高產(chǎn)品上市用于患者的可及性，都有不少工作要做。
從根本上講，人人都是與生俱來(lái)就有“TCR-T”的，而且這原本就有的“細胞藥物”已經(jīng)在“確保全球2/3的人終身不患癌癥”的這一現象上發(fā)揮了巨大的作用。而另外1/3的人會(huì )在人生的某一階段患癌，最終都是因為讓自己的“TCR-T”不工作或工作效率顯著(zhù)下降。因此TCR-T在人類(lèi)攻克癌癥的“大業(yè)”中必將發(fā)揮不可或缺的作用。而這一切都將依賴(lài)于人造TCR-T的臨床表現。我們相信TCR-T不會(huì )讓人們失望。
參考資料：
1、How European Startups Have Advanced Cancer T-Cell Therapy in 2020（LABIOTECH.eu）
2、T-knife Completes €66 Million Series A Financing to Develop Next-Generation T-Cell Therapies（T-knife官網(wǎng)）
3、 Lijun Zhao et al. Engineered T Cell Therapy for Cancer in the Clinic. Frontiers in immunology (2019) https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02250
4、 Liu Q et al. Cancer immunotherapy using T-cell receptor engineered T cell. Annals of Blood (2020).
