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作者：香雪精準醫療--馬苛
發(fā)布時(shí)間：2020-06-29
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在腫瘤組織中，最大的特點(diǎn)就是，盡管有充足的氧氣供應，糖酵解在A(yíng)TP的生產(chǎn)中仍然占據著(zhù)主導地位，這種現象被稱(chēng)為Warburg效應。人們可能感覺(jué)很意外，與氧化磷酸化相比，產(chǎn)生相同數量的ATP需要消耗大概15倍于氧化磷酸化的葡萄糖，為什么腫瘤細胞不選擇更為經(jīng)濟的方法來(lái)產(chǎn)生ATP，可能其中有一些原因使得腫瘤細胞傾向于利用糖酵解來(lái)生產(chǎn)ATP。現在有許多假說(shuō)提出與解釋這個(gè)現象，其中兩種比較突出：一是通過(guò)消耗過(guò)多的葡萄糖，癌細胞可能改變腫瘤微環(huán)境中獲得生長(cháng)優(yōu)勢的正常細胞；二是在維持一個(gè)占主導地位的糖酵解過(guò)程中，癌細胞改變糖代謝的表達或功能可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。一些研究顯示，抑制腫瘤糖酵解途徑能夠有效抑制腫瘤細胞的增殖甚至可以起到殺傷腫瘤細胞的作用。已糖激酶2（HK2）、磷酸果糖酶（PFK）、M2型丙酮激酶（PKM2）等糖酵解關(guān)鍵酶已經(jīng)成為腫瘤標志物，它們的表達與活性可以影響腫瘤的糖酵解，進(jìn)而影響腫瘤的增殖。
腫瘤高表達HK2的原因仍不是很清楚，但很多腫瘤特別依賴(lài)HK2的現象表明，當對腫瘤細胞使用HK2選擇性抑制劑時(shí)，腫瘤細胞幾乎不會(huì )通過(guò)重新表達其他亞型來(lái)逃避抑制。氯尼達明是由意大利Angelini公司開(kāi)發(fā)的一種選擇性HK2抑制劑，目前用于肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宮頸癌的治療。
PFK2的亞型PFKFB3在很多癌癥中都有表達，并且PFKFB3幾乎沒(méi)有磷酸酶的活性。它的激酶活性受到控制癌癥代謝的調控因子影響，如調節代謝水平的RAS和磷酸腺苷激活蛋白激酶等信號通路。有文獻報道PFKFB3的小分子抑制劑能夠抑制RAS突變的癌細胞生長(cháng)。動(dòng)物實(shí)驗也發(fā)現靶向抑制PFKFB3的化合物能夠降低F-2,6-BP的水平，并減緩移植瘤的生長(cháng)，因此以該酶為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)癌癥的治療藥物越來(lái)越受到人們的關(guān)注。
PK是另一種有可能成為靶點(diǎn)的具有亞型選擇性的糖酵解酶，所有腫瘤細胞都表達PKM2。PKM2能夠促進(jìn)有氧糖酵解，研究也發(fā)現在小鼠移植瘤生長(cháng)過(guò)程中PKM2也是高選擇性表達。研究發(fā)現一些多肽配體能夠選擇性抑制PKM2，并促使生成低活性丙酮酸激酶，從而導致能量應激和培養的腫瘤細胞死亡。TT-232（CAP-232）是由Thallion Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的以PKM2為靶點(diǎn)的抑制劑，有望用于多種實(shí)體瘤的治療。
腫瘤細胞能量代謝較正常細胞發(fā)生了異常，是一個(gè)復雜的過(guò)程，尤其糖代謝過(guò)程雖然已經(jīng)有了大量研究，但是其中各關(guān)鍵點(diǎn)依然還有很多疑問(wèn)亟待解決。此外，糖酵解酶的活性可能會(huì )受腫瘤微環(huán)境的影響而產(chǎn)生變化，對單一靶點(diǎn)的抑制可能不足以抑制腫瘤增殖，甚至可能引起耐藥性，對多個(gè)糖酵解酶靶點(diǎn)的聯(lián)合治療值得特別重視。
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