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原癌基因 Proto-oncogene

 

       進(jìn)化過(guò)程中存在于正常細胞內的一類(lèi)高度保守的DNA序列,在正常細胞的增殖、分化和胚胎發(fā)育過(guò)程中起重要調控作用的一類(lèi)正常細胞基因,是細胞正常代謝所必需的。在生理狀態(tài)下,它們不表達或只是有限制地表達,處于非激活狀態(tài),不具有致癌性。

 

      那么為什么要叫原癌基因呢？

 

      當原癌基因發(fā)生變化時(shí)，細胞會(huì )失控生長(cháng)，從而導致癌癥，此時(shí)稱(chēng)作原癌基因被激活，而這類(lèi)變化后具有致癌作用的基因，稱(chēng)作癌基因（Oncogene）。所以，原癌基因跟癌變有沒(méi)有關(guān)系就看它是否被激活（actived）了。

原癌基因的激活情況：

點(diǎn)突變      體細胞內的原癌基因可以因點(diǎn)突變而成為癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物。也可由于點(diǎn)突變使基因擺脫正常的調控而過(guò)度表達。Ras基因來(lái)自大鼠肉瘤(rat sarcoma)，其常見(jiàn)的點(diǎn)突變就發(fā)生在第12,13或61位的密碼子。其結果是表達出生物學(xué)功能異常的單氨基酸突變的蛋白產(chǎn)物，致使細胞出現惡性表型。胰腺癌中檢測到Ras基因突變的概率達90%[1]。

基因擴增  原癌基因受到干擾后,在DNA復制中通過(guò)不明機制變成多個(gè)拷貝,通過(guò)基因擴增而過(guò)度表達。導致基因產(chǎn)物增加、細胞功能紊亂,并發(fā)生惡性轉化。HER2陽(yáng)性乳腺癌名稱(chēng)的來(lái)源于其患者的HER2基因具有基因擴增突變。

染色體易位  基因在腫瘤細胞中常從染色體的正常位置轉移到其它染色體的某個(gè)位置,即染色體易位。染色體易位可造成原癌基因附近區域的重排或融合,產(chǎn)生異常的蛋白而使細胞轉化。Burkitt淋巴肉瘤的產(chǎn)生就與強啟動(dòng)子被易位到Myc基因附近而造成該基因異常表達有關(guān)系。

 

       除了以上舉例的幾個(gè)家族的原癌基因以外，目前報道過(guò)的原癌基因已經(jīng)超過(guò)100條。如果把我們的身體想象成一輛汽車(chē)，原癌基因相當于汽車(chē)的油門(mén)，當油門(mén)被卡住失靈時(shí)，汽車(chē)將會(huì )失控疾走；而接下來(lái)我們要認識的抑癌基因就相當于這臺汽車(chē)的制動(dòng)系統。

 

抑癌基因 Tumor suppressor genes

 

        一類(lèi)存在于正常細胞當中可以減緩細胞分裂，修復DNA錯誤或指示細胞凋亡的基因。 當抑癌基因無(wú)法正常工作時(shí)，細胞可能會(huì )失控生長(cháng)，從而導致癌癥。

 

        作為制動(dòng)系統的抑癌基因，主要是這樣工作的：

       維持染色體穩定性：染色體的畸變是產(chǎn)生癌細胞的分子遺傳基礎，抑癌基因可通過(guò)細胞周期檢查點(diǎn)機制修復受損基因。 促進(jìn)細胞分化與衰老：終末分化的細胞失去進(jìn)一步分裂的能力，抑癌基因主導細胞的分化調控，通過(guò)分化抑制腫瘤的發(fā)展。 調控細胞增生：通過(guò)編碼蛋白調控細胞生長(cháng)的特異基因轉錄，關(guān)閉癌基因，抑制刺激細胞生長(cháng)的因素。

       抑癌基因的失活

       由于制動(dòng)系統失靈，導致機器不得不持續運行或者在失常運行的情況下不能得到制動(dòng)，后果就可想而知了。所以說(shuō)，相對于與原癌基因被激活，抑癌基因的失活可能導致更具災難性的結果。

 

       同樣是由于突變引起的功能異常，原癌基因可能因為一個(gè)單點(diǎn)突變就可以被激活，而抑癌基因的失活，需要兩個(gè)等位基因均突變或缺失才會(huì )引起。這意味著(zhù)，多數情況下這些失活的基因是純合子，這就大大地增加了其遺傳性。著(zhù)名女演員，安吉麗娜朱莉的家族就是典型的抑癌基因失活導致遺傳性乳腺癌。突變失活的這個(gè)基因稱(chēng)作BRCA1/2（Breast Cancer 1or2），在其功能正常時(shí)是重要的抑癌基因，而當其突變失活，攜帶者罹患乳腺癌的風(fēng)險在60~85% [2]。

 

      目前科學(xué)家已從細胞中分離鑒定出大約100余種抑癌基因，最常見(jiàn)的如Rb、P53、APC、nm23等基因。Rb基因（視網(wǎng)膜母細胞瘤基因）是第一個(gè)分離獲得的抑癌基因；野生型P53蛋白在基因修復中其重要作用，因其易突變且突變后廣泛的惡性影響，P53基因為抑癌基因研究界的“明星”；APC基因在85%的結腸癌當中缺失或失活[3]；nm23基因編碼的產(chǎn)物具有抑制腫瘤轉移的功能。

 

       無(wú)論是原癌基因還是抑癌基因的突變都可能引起癌癥的發(fā)生，而這些突變的多樣性以及不確定性，是癌癥研究與治療的一大難點(diǎn)。不難看出即便是同樣的癌癥，患者之間的病因也千差萬(wàn)別，對應的治療手段也因人而異。近年來(lái)關(guān)于精準醫療的研究發(fā)展迅速，作為目前國內TCR-T療法的先驅?zhuān)宜踞槍τ趯?shí)體瘤治療的國內首個(gè)TCR-T項目TAEST16001的早期臨床試驗與3月19號成功啟動(dòng)，這是對于國內免疫治療領(lǐng)域的一次里程式事件。相信隨著(zhù)醫療科研的發(fā)展，“癌癥”這一可怕病痛將得到更好的治療方案。

 

參考文獻及網(wǎng)站：

1. 朱斌, 柳紅, 朱廣迎. 胰腺癌K-ras基因12密碼子突變率的研究[J]. 徐州醫學(xué)院學(xué)報, 1997(6):20-22.

2. Mehta A, Vasudevan S, Sharma SK, et al. Germline BRCA1 and BRCA2 deleterious mutations and variants of unknown clinical significance associated with breast/ovarian cancer:a report from North India[J]. Cancer Manag Res, 2018, 10: 6505-6516. 

3. 張麗娟, 魏萬(wàn)里, 王芳, et al. 抑癌基因APC綜述[J]. 實(shí)用醫技雜志, 2006, 13(8):1396-1397.

4.https://www.healthline.com/health/proto-oncogene

5.https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/genes-and-cancer/oncogenes-tumor-suppressor-genes.html