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作者：香雪精準醫療-何均儀
發(fā)布時(shí)間：2020-03-16
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2020年2月17日，中國疾病預防控制中心新型冠狀病毒肺炎應急響應機制流行病學(xué)組，在《中華流行病學(xué)雜志》上，發(fā)布了新型冠狀病毒肺炎72314例確診和疑似病例的流行病學(xué)特征分析。其中，60歲以上的老年組病例數占比，武漢為44.1%，湖北（包括武漢）為35.1%，全國（包括湖北）為31.2%；在死亡病例中，大多數為60歲及以上患者，且患有基礎性疾病，如高血壓、心血管疾病和糖尿病等[1]。人們常說(shuō)：“年紀越大，免疫力越低，身體越差”，其實(shí)這是有科學(xué)依據的。
隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，免疫系統各部分會(huì )發(fā)生巨大的改變，我們稱(chēng)之為“免疫衰老”。這些改變往往導致老年機體對病原體反應下降、易感于細菌和病毒感染，同時(shí)出現疫苗接種效力下降。雖然對免疫衰老的理解在過(guò)去的幾十年里穩步發(fā)展，但其潛在的機制仍然未被完全理解。今天，我們來(lái)聊一聊免疫衰老這一話(huà)題。
免疫衰老涉及以下幾個(gè)方面：(I)免疫細胞改變；(II)免疫細胞所在的淋巴器官和非淋巴組織微環(huán)境的改變； (III)免疫細胞及其微環(huán)境相互作用的改變。其中，免疫細胞隨著(zhù)年齡的改變研究得最為透徹。
一、固有免疫細胞的年齡相關(guān)改變
固有免疫主要包括單核細胞、巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞在內的多種細胞類(lèi)型。它們可迅速對入侵者做出應答，產(chǎn)生非特異性抗感染免疫效應；也可參與清除機體的損傷成分、衰老和惡性轉化的細胞；同時(shí)，部分固有免疫細胞通過(guò)抗原提呈參與激發(fā)適應性免疫應答。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，中性粒細胞、自然殺傷細胞和樹(shù)突狀細胞等經(jīng)歷了大量的表型和功能重塑。
（1）中性粒細胞
中性粒細胞占外周血白細胞的50%~70%，它是抵御病原微生物（真菌、細菌、酵母等）的第一道防線(xiàn)。主要發(fā)揮吞噬作用，其胞質(zhì)內含有大量顆粒成分，包括用于消化吞噬細菌和異物的過(guò)氧化物酶和酸性水解酶類(lèi)等；以及具有殺菌作用的分泌顆粒含溶菌酶等。在老年人中，中性粒細胞的胞內細胞因子分泌、H2O2和NO的產(chǎn)生及其吞噬功能均下降[3]；這些改變往往與細菌感染、敗血癥的不良預后相關(guān)。此外，成熟的中性粒細胞表面表達多種模式識別受體（PRRs）。在較年長(cháng)機體內，中性粒細胞的PRR信號減弱，其中包括TLR1/2信號（激活細胞因子和共刺激分子的表達）的缺陷[4]，可能導致老年人對傳染病和疫苗免疫反應的損傷。
（2）自然殺傷細胞
自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)是抵御感染和惡性腫瘤的第一道防線(xiàn)。當刺激信號超過(guò)抑制信號達到臨界閾值時(shí)，NK細胞可通過(guò)釋放穿孔蛋白/顆粒酶、激活死亡受體(Fas，TRAIL)相關(guān)通路以及產(chǎn)生影響宿主免疫反應的細胞因子，從而殺死感染或轉化細胞。根據CD56表達密度不同，人NK細胞可分為CD56dim和CD56bright兩群。CD56dim代表相對更成熟的亞群，主要負責病毒感染和惡性細胞的直接殺傷；相反地，CD56bright是NK細胞參與免疫調控的細胞因子(如IFN-γ、TNF-α)和趨化因子(如MIP-1a和RANTES)的主要來(lái)源。隨著(zhù)年齡增長(cháng)，CD56dim NK細胞的數量和比例不斷增加，但NK細胞的細胞毒性在單細胞水平中降低；對于CD56bright NK細胞，其數量、比例以及受刺激后產(chǎn)生細胞因子和趨化因子的能力隨年齡的增長(cháng)而下降[5]。同時(shí)，它們的遷移能力不足，激活和抑制性受體的多樣性發(fā)生改變，可直接增加老年小鼠對疾病感染的易感性[2]。
（3）單核/巨噬細胞
單核/巨噬細胞是機體固有免疫系統的重要細胞組分，具有很強的吞噬作用。隨著(zhù)年齡增長(cháng)，巨噬細胞吞噬凋亡細胞的能力減弱，而凋亡碎片的積累可能引起老年機體免疫系統功能障礙，導致自身免疫發(fā)展。此外，單核/巨噬細胞對病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）的反應缺陷也有描述，包括活化酶的磷酸化降低、細胞因子分泌和吞噬作用減少和延遲[2]；從而削弱先天免疫和適應性免疫之間的相互作用，這可能解釋了老年人易感于傳染性疾病和對疫苗接種的不良反應。
（4）樹(shù)突狀細胞
樹(shù)突狀細胞（dendritic cells，DCs）是功能最強的專(zhuān)職抗原提呈細胞，其最重要的功能是攝取、加工和提呈抗原，誘導機體產(chǎn)生免疫應答。其年齡相關(guān)的變化包括抗原和/或微生物的攝取減少，使其無(wú)法在體內成熟，導致T細胞刺激必需的共刺激分子和關(guān)鍵細胞因子的遷移和表達降低。此外，DCs的抗原提呈能力也隨著(zhù)年齡的增加而下降，這在病原微生物逃逸直接抗原提呈中顯得尤為重要。某些DC亞群的遷移特性也出現明顯缺陷。在轉錄組水平和細胞因子分泌水平上，衰老DCs對天然免疫配體的反應減弱，是否因PRRs表達降低尚存在爭議[2]。
二、適應性免疫細胞的年齡相關(guān)改變
參與適應性免疫的淋巴細胞和固有免疫的非淋巴細胞間的一個(gè)重要區別是， T、B淋巴細胞表達結構極為多樣性的抗原受體，能夠識別數量很大的抗原物質(zhì)。功能上，淋巴細胞亞群包括效應細胞、調節細胞和記憶細胞。其中，B細胞識別抗原后，分化為漿細胞產(chǎn)生抗體，介導體液免疫應答；T細胞按其功能可分為三個(gè)亞群：輔助性T細胞（CD4+）、細胞毒性T細胞（CD8+）和抑制性T細胞，識別被提呈的抗原后，直接發(fā)揮細胞免疫作用。T、B淋巴細胞在很大程度上受衰老的影響。有些變化發(fā)生在造血干細胞發(fā)育的早期，常見(jiàn)于兩種譜系的祖細胞中。此外，在胸腺和骨髓基質(zhì)中也觀(guān)察到與衰老相關(guān)的缺陷[2]。
（1）外周淋巴細胞的穩態(tài)改變
在青少年時(shí)期，機體內產(chǎn)生的naive淋巴細胞群在外周穩態(tài)機制下可長(cháng)期維持，但隨著(zhù)年齡增長(cháng)，這種維持作用會(huì )被破壞。此外，在人類(lèi)生命周期中，naïve T、B細胞也可通過(guò)與病原微生物的相互作用，分化為記憶型淋巴細胞亞群，導致naïve T、B細胞的絕對數量減少[2]。
隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，機體內維持Naïve B細胞譜系的關(guān)鍵因子BAFF (BlyS)減少；而環(huán)境和/或自身抗原特異的記憶B細胞逐漸積累，從而導致B細胞抗原受體（BCR）庫多樣性降低[2]。同時(shí)，人體內還存在一群與邊緣區和/或濾泡性B細胞相似的衰老相關(guān)B細胞，它們不依賴(lài)于BAFF (BlyS)存活，對BCR和CD40刺激有抵抗性，但對先天免疫受體刺激有反應，對自身反應性起重要作用[6]。
對于naïve T (TN) 細胞來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵維持因子IL-7并沒(méi)有隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而減少；然而，由于次級淋巴組織的結構性退化，影響T細胞的進(jìn)入和關(guān)鍵生存因子的獲取，使T細胞穩態(tài)無(wú)法維持[7]。因此，一些CD8+或CD4+ TN細胞的表型發(fā)生改變，并轉化為記憶樣的“虛擬記憶”T細胞(TVM細胞)。TVM細胞可執行多種免疫功能，但與病原微生物對抗后，逐漸失去充分擴大群體的能力，呈現有限的T細胞表面抗原受體（TCR）庫[2]。
盡管適應性免疫系統的衰老常被認為從naive型向memory型淋巴細胞轉變，但這僅僅是相對的，衰老本身并不導致記憶型T、B細胞的絕對積累。而感染巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的機體（尤其是老年人）內，由于CMV抗原特異性細胞克隆大量擴增，往往導致記憶型T細胞的絕對積累[2]。
（2）B細胞功能反應的年齡相關(guān)變化
B細胞的功能隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而減弱。這是由于衰老的B細胞對關(guān)鍵轉錄因子E47（啟始Ig重排）的誘導能力下降，致使調控抗體基因類(lèi)別轉換和體細胞高頻突變的關(guān)鍵酶胞嘧啶核苷脫氨酶(AID)表達不足，最終導致老年人不能產(chǎn)生高親和力的抗體，影響了抗體介導的免疫功能[2]。隨著(zhù)年齡的增大，疫苗對人的保護能力越來(lái)越低。研究表明接種疫苗的老年人群中同樣存在記憶B細胞的，但后續反應中抗體滴度卻降低，可能是由于轉錄抑制因子Blimp-1表達減少導致記憶B細胞分化為長(cháng)壽漿細胞的能力下降[2]。
（3）T細胞功能反應的年齡相關(guān)變化
在老鼠實(shí)驗上證明，老年機體CD4+ T細胞TCR傳遞抗原信號能力下降，主要是由于CD4+ T細胞缺失抑制磷酸酶DUSP6的microRNA miR-181，磷酸酶DUSP6可減弱TCR信號，導致TCR信號減弱，最終導致細胞增殖受阻[8]；相反，從老年人外周血PBMC中分離純化的CD8+ TN細胞幾乎不存在增殖問(wèn)題[2]。在應對細胞內感染時(shí)，老年小鼠的TN細胞由于T-bet (Th1亞群的主要調節因子) 誘導下降，導致下游效應分子（如腫瘤壞死因子、干擾素-γ、顆粒酶B）減少（如圖1），從而無(wú)法有效擴增和分化[2]。此外，成年小鼠TCR β鏈可變區多樣性較大，不同動(dòng)物之間幾乎沒(méi)有重疊；而老年小鼠T細胞抗原受體庫的多樣性高度受限，2~4個(gè)主要克隆占據TCR庫的70-80%，相同的克隆在不同動(dòng)物中都有發(fā)現[2]。
圖1 Naïve CD8+ T細胞活化的年齡相關(guān)缺陷[2]
三、總結
2018年我國≥60歲老年人口為2.49億，占總人口的17.9%[9]；預計2050年將達4億以上，其中>80歲高齡老人將達1.5億[10]。盡管老年免疫系統存在許多缺陷，但我們可以通過(guò)許多手段來(lái)改善。衰老是一個(gè)可塑性的過(guò)程，可以通過(guò)營(yíng)養和藥物干預來(lái)延緩；而免疫系統的老化同樣具有可塑性。已有研究報道，通過(guò)改善先天免疫和適應性免疫系統的激活過(guò)程、改變固有免疫和適應性免疫細胞的代謝途徑和誘導免疫系統產(chǎn)生新的幼稚型淋巴細胞等方法可重塑衰老的免疫系統[2]。最近針對代謝檢查點(diǎn)、雷帕霉素靶標mTOR的藥物研究在改善老年人免疫力上具有良好的療效[2]。因此，科學(xué)家們應提高對老年人免疫的關(guān)注，研究改善衰老免疫系統的方法，為提高老年人健康水平，實(shí)現健康老齡化奉獻一份力量。
參考文獻：
[1] 中國疾病預防控制中心新型冠狀病毒肺炎應急響應機制流行病學(xué)組. 新型冠狀病毒肺炎流行病學(xué)特征分析 [J/OL] . 中華流行病學(xué)雜志,2020,41 (2020-02-17).
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