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       腫瘤免疫療法目前正處于抗腫瘤藥物市場(chǎng)的塔尖，諸如CAR-T，TCR-T等新興抗腫瘤療法正在取得不斷突破，而溶瘤病毒是也腫瘤免疫療法的一個(gè)重要分支，近期溶瘤病毒聯(lián)合用藥的臨床試驗取得突破性進(jìn)展，相較于其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優(yōu)勢，而這些也有可能使其成為繼免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物之后的另一重大突破。

什么是溶瘤病毒

       溶瘤病毒是一類(lèi)具有復制能力的腫瘤殺傷型病毒，能選擇性感染腫瘤細胞并在腫瘤細胞中復制繼而裂解腫瘤細胞，并刺激機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應。世界上最早出現溶瘤病毒的臨床報道，是在1904 年一位42 歲換白血病的女性因感染流感而使腫瘤有所消退，而在1912年一名子宮頸癌患者在注射狂犬病疫苗后，腫瘤隨之緩解消減。當然，自然界很多病毒都有溶瘤作用，但大多數病毒病具有較強的病原性，并不能直接用來(lái)治療腫瘤，所以近些年臨床用溶瘤病毒的選擇和改造也是一大研究熱點(diǎn)。

溶瘤病毒應用于臨床的發(fā)展史

       溶瘤病毒應用于臨床的發(fā)展史基本可分為三個(gè)階段：野生病毒株發(fā)現應用、基因改造病毒株研發(fā)、基因插入及聯(lián)合治療增效。

       溶瘤病毒在臨床上的探索和嘗試始于19世紀末20世紀初，那時(shí)野生病毒株也是剛被發(fā)現，這期間陸續有關(guān)病毒感染的腫瘤患者的病情緩解或痊愈的報道，溶瘤病毒及相關(guān)臨床應用研究也進(jìn)入第一階段。 隨后研究人員利用變異后的天然弱病毒株進(jìn)行溶瘤治療，水痘病毒、麻疹病毒等野生型病毒或減毒毒株短期內展現出一定的抗腫瘤效果，但天然溶瘤病毒對腫瘤細胞殺傷能力有限，易激活宿主免疫系統被清除掉，研究人員難以有效控制病毒病原性。而隨著(zhù)眾多化療藥物的崛起，溶瘤病毒研究也隨之被冷漠。

       上世紀90年代，現代分子生物學(xué)和生物技術(shù)井噴式發(fā)展，重組病毒基因組改造技術(shù)也逐漸成熟，溶瘤病毒的臨床應用研究也進(jìn)入了第二階段，其在溶瘤效果、安全性及特異性方面都有了顯著(zhù)進(jìn)步。1991年，人類(lèi)首次對單純皰疹病毒1型（HSV-1）進(jìn)行胸苷激酶(Thymidine kinase , TK)敲除基因改造，癌癥的溶瘤病毒治療開(kāi)始有所突破。幾年之后，基因改造的腺病毒ONYX-015進(jìn)入I期臨床試驗。而重組腺病毒-p53抗癌注射液于2003年獲得原CFDA批準，成為世界上首個(gè)獲準上市的基因治療癌癥藥物，次年非致病性的人腸道細胞病變孤兒病毒（enteric cytopathic human orphan virus）RIGVIR，在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤，2005年，重組人5型腺病毒注射液在中國獲批上市。然而，不得不指出的是這些層出不窮的產(chǎn)品臨床效果都沒(méi)有達到人們的預期。

       直到2015年，FDV正式批準的攜帶人粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的重組單純皰疹病毒產(chǎn)品T-VEC（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）上市，才標志溶瘤病毒技術(shù)的成熟和對溶瘤病毒治療癌癥的正式認可，從而開(kāi)啟了溶瘤病毒臨床研究的新篇章。

溶瘤病毒治療腫瘤未來(lái)的發(fā)展方向

       溶瘤病毒治療腫瘤的機制大概可以歸納為兩類(lèi)：1.直接溶瘤，也就是溶瘤病毒感染腫瘤細胞對其直接殺傷，這是溶瘤病毒的概念來(lái)源，溶瘤病毒通過(guò)特異性感染腫瘤細胞，在其中繁殖引起腫瘤細胞溶解，而其對正常細胞不感染或感染不殺傷；2.免疫激活，通過(guò)溶瘤病毒的相關(guān)作用以及一系列免疫應答，重新激發(fā)人體免疫系統識別腫瘤的能力。采用直接溶瘤的機制進(jìn)行癌癥治療，至今并未有太多突出臨床結果，畢竟要設計一種兼具腫瘤特異性與溶瘤效果，又可以規避病毒本身病原性的出色病毒顆粒是很困難的；而溶瘤病毒聯(lián)合免疫療法進(jìn)行腫瘤治療，由于其本身的優(yōu)勢被捧得越來(lái)越熱，也被認為是該領(lǐng)域未來(lái)發(fā)展的大趨勢，時(shí)下溶瘤病毒聯(lián)合免疫療法也的確在抗腫瘤領(lǐng)域取得了很不錯的結果。

       現成的例子便是FDA已批準上市的T-VEC（Talimogene laherparepvec, Imlygic），其適應癥是手術(shù)切除后復發(fā)的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治療，由于治療效果及適宜人群較少等原因導致該產(chǎn)品并未取得良好的銷(xiāo)售市場(chǎng)，但是，溶瘤病毒療法由于其良好的安全性和多途徑殺傷腫瘤的機制，使得其在腫瘤聯(lián)合用藥領(lǐng)域存在巨大的市場(chǎng)潛力。不久前，《CELL》就報道了溶瘤病毒T-VEC與PD-1抗腫瘤藥物Keytruda聯(lián)合用藥用于黑色素瘤，腫瘤緩解率高達62%，其中33%為完全緩解。當然，近幾年溶瘤病毒與其他抗癌藥物的聯(lián)合用藥的實(shí)驗結果也層出不窮，溶瘤病毒在聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑等方面都顯現出良好的抗腫瘤效果，甚至在PD-1 抑制劑治療效果不佳的三陰性乳腺癌和腦瘤中也顯示出良好的抗腫瘤效果（在臨床前研究中對三陰性乳腺癌的治愈率達90%），顛覆了業(yè)內對溶瘤病毒治療效果不看好的傳統認識。

      隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展與研究的深入, 我們也更期待溶瘤病毒與TCR-T, CAR-T等當紅腫瘤免疫療法聯(lián)用的治療效果，相信這種聯(lián)用抗癌的療法一定會(huì )有更加光明的前景。