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作者：香雪精準醫療-樊輝
發(fā)布時(shí)間：2019-12-27
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識別和殺死異常細胞是免疫系統的天然屬性，但是癌癥細胞經(jīng)常有逃避免疫系統的能力。近些年來(lái)，生物技術(shù)和腫瘤免疫領(lǐng)域的快速發(fā)展產(chǎn)生了幾種治療癌癥的新方法，通過(guò)增強免疫系統中某些活性成分，解除癌癥細胞對免疫系統的抑制，基因改造免疫細胞來(lái)發(fā)揮作用。 免疫治療分為免疫細胞的治療和藥物的治療，但兩者不可完全分開(kāi)，經(jīng)常聯(lián)合運用以達到多方位消除腫瘤的目的。廣義的免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑，免疫細胞治療，溶瘤病毒，治療性抗體，癌癥疫苗，以及免疫系統調節劑等。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑
癌癥細胞包含大量的突變，這些突變導致蛋白表達的改變，可能會(huì )被免疫系統認為是外來(lái)抗原進(jìn)而啟動(dòng)免疫反應。盡管在動(dòng)物模型和患者身上可以觀(guān)察到內源性的抗腫瘤免疫反應，但這種免疫反應并不足以對抗腫瘤，因為腫瘤細胞可以引發(fā)腫瘤特異T細胞的免疫耐受。免疫檢查點(diǎn)抑制劑即基于此而設計，阻斷由癌癥細胞發(fā)出的免疫抑制信號。目前FDA批準了三種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，Ipilimumab（Yervoy）針對CTLA-4，Nivolumab（Opdivo）和pembrolizumab（Keytruda）針對PD1, Atezolizumab (Tecentriq)針對PD-L1。Ipilimumab作為抗CTLA4的抗體，攔阻了腫瘤對免疫系統的喊停反應，使T細胞正常地激活。抗PD1或者抗PDL1的抗體能夠阻止PD1與PDL1結合，阻止了導致T細胞抑制的信號通路，使得T細胞可以順利殺傷癌癥細胞。
癌癥疫苗
治療性疫苗通常是從患者的癌癥細胞或者癌癥細胞合成的物質(zhì)出發(fā)進(jìn)行設計，使得樹(shù)突細胞負載上腫瘤特異的抗原遞呈給宿主T細胞，進(jìn)而將T細胞激活，引發(fā)免疫應答。癌癥細胞可以通過(guò)創(chuàng )造一個(gè)抑制免疫反應的微環(huán)境來(lái)引發(fā)免疫耐受，要打破免疫耐受，就要尋找高質(zhì)量的抗原提供給免疫系統，使得這些抗原順利地誘導免疫系統攻擊攜帶同樣抗原的腫瘤細胞。然而目前為止不論是使用單一抗原（例如MAGE-A3用于非小細胞肺癌），還是腫瘤細胞裂解物（例如GVAX），都沒(méi)有取得成功。
樹(shù)突細胞是最主要的抗原遞呈細胞，癌癥疫苗的常用研發(fā)思路就是DC疫苗。2010年FDA批準上市的治療性疫苗Sipuleucel-T（Provenge）就是DC疫苗。從患者的外周血單核細胞中提取樹(shù)突細胞，負載上前列腺癌特異的抗原，回輸至患者體內。患者的中位生存期延長(cháng)了4個(gè)月。但是臨床試驗并沒(méi)有顯示出腫瘤縮小或疾病反應率的提升。并且鑒于方法較復雜也并沒(méi)有被廣為使用。
除此之外，LANEX-DC德國政府批準的一種DC疫苗。通過(guò)采集患者血液，分離、篩選出高純度DC細胞，混合了細胞因子GM-CSF、腫瘤特異性抗原（PAP）等物質(zhì)進(jìn)行培育，使DC細胞活化，再回輸患者，激活患者體內的T淋巴細胞，從而誘導產(chǎn)生針對表達PAP的腫瘤細胞的特異性免疫殺傷效應。雖然在臨床上對某些惡性腫瘤，如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌，取得了一定療效，但制備過(guò)程復雜，推廣困難。
日本東京大學(xué)醫科學(xué)研究所結合“WT1肽”研發(fā)新一代樹(shù)突細胞疫苗技術(shù)，與許多我們所知的樹(shù)突狀細胞療法不同，是根據患者的“人類(lèi)白細胞抗原（HLA）”類(lèi)型的檢測結果，將最適合患者的WT1短肽摻入從患者血液培養的樹(shù)突狀細胞中，制備與患者的HLA相容的疫苗，該產(chǎn)品已在日本上市，但使用范圍較小，長(cháng)期療效有待觀(guān)察。
目前樹(shù)突狀細胞腫瘤疫苗正在全球范圍內被迅速、廣泛的研究 ,并且已在動(dòng)物實(shí)驗和早期的臨床實(shí)驗中取得了很有意義的結果，未來(lái)可期。
細胞治療
在通常情況下，即使人體內存在識別腫瘤的T細胞，也有可能不引起明顯的生物學(xué)效應，原因是無(wú)法有效激活，分化和擴增，數目太少。腫瘤也可通過(guò)下調抗原遞呈抗原的HLA復合物的數量，避免激活T細胞。細胞治療通過(guò)體外擴增抗原特異性T細胞，或者通過(guò)基因改造增強T細胞識別能力，就是要解決這個(gè)問(wèn)題。
細胞治療經(jīng)過(guò)數十年的發(fā)展，取得了相當明顯的療效，為治愈腫瘤帶來(lái)了曙光。在早期的臨床試驗中，一些患有晚期癌癥的患者通過(guò)（adoptive cell transfer，ACT）療法之后腫瘤徹底消失了。某些患者的治療效果能持續了好幾年。發(fā)揮抗腫瘤作用的是從腫瘤中提取腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs），這些T細胞在體內受到抑制，不能有效地擴增到一定數量以消滅腫瘤細胞。通過(guò)實(shí)驗室分離出TIL，使用細胞因子進(jìn)行擴增培養，然后回輸入患者體內，可以克服這些障礙進(jìn)而達到消除腫瘤的目的。
隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)基因改造自體T細胞，增強其識別抗原的能力，擴增后再回輸，能使自體T細胞發(fā)揮出更大的抗腫瘤效果。近幾年最炙手可熱的CAR-T/TCR-T細胞治療均采用了這種技術(shù)。經(jīng)基因修飾后，自體T細胞，表達嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）或者特異性T細胞受體(TCR)，擴增之后回輸到患者體內。美國FDA批準了兩款以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品上市，CAR-T雖然對血液瘤療效明顯，但對實(shí)體瘤的療效尚有待觀(guān)察，諾華最近宣布放棄CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域的嘗試， 為CAR-T技術(shù)的未來(lái)增加了不確定性。目前國內外的TCR-T尚處于臨床實(shí)驗階段，在抗原選擇方面，TCR-T比CAR-T優(yōu)勢更明顯，TCR-T識別的抗原不依賴(lài)于表達于細胞表面的膜蛋白，結合抗原后TCR-T啟動(dòng)的是T細胞自然信號系統，不同于CAR-T的人工信號系統。在已進(jìn)行的臨床實(shí)驗中，TCR-T顯示了對腫瘤，特別是實(shí)體瘤的療效。國內首家獲批臨床的TCR-T是廣東香雪精準醫療技術(shù)有限公司（XLifSc）開(kāi)發(fā)的針對實(shí)體瘤（NY-ESO-1抗原）的免疫治療。NY-ESO-1在多種實(shí)體瘤，特別是滑膜肉瘤中，表達水平較高，經(jīng)過(guò)基因改造過(guò)的T細胞，增強了與NY-ESO-1的結合能力，與人體正常的T細胞相比，抗腫瘤活性更強。
隨著(zhù)基因編輯技術(shù)的運用，未來(lái)的細胞治療也不依賴(lài)于自體T細胞，基因編輯技術(shù)敲除了T細胞的受體和遞呈自身抗原的HLA, 避免了不必要的免疫反應。使得異體T細胞回輸成為可能，為患者治療提供了新的細胞來(lái)源。
免疫系統調節劑
臨床上免疫治療常使用是調節免疫系統活性的蛋白，包括細胞因子和某些生長(cháng)因子。兩種常用于癌癥治療的細胞因子是白介素2（IL-2）和α干擾素（IFN-α）。免疫調節劑可能通過(guò)多種不同的機制發(fā)揮作用。例如，干擾素可以激活包括自然殺傷細胞和樹(shù)突細胞在內的白細胞，進(jìn)而增強免疫系統對癌癥細胞的殺傷能力。除此之外，能增強人體免疫能力還有有化學(xué)合成藥物左旋咪唑、異丙肌苷等，人或動(dòng)物免疫產(chǎn)物胸腺素，微生物來(lái)源的卡介苗及其他來(lái)源的生物多糖，某些中藥有效成分等。
溶瘤病毒
溶瘤病毒并不是一種新型治療方法，對病毒治療癌癥的研究已經(jīng)有上百年的歷史，卻長(cháng)久以來(lái)都沒(méi)實(shí)現以毒攻毒的效果，直至人們可以使用基因工程對病毒進(jìn)行改造，溶瘤病毒療法才有了新的希望。溶瘤病毒被認為通過(guò)兩種機制發(fā)揮作用，一是選擇性地感染腫瘤細胞而導致腫瘤細胞的裂解破碎死亡，二是誘導系統性的抗腫瘤免疫反應。目前FDA批準上市的溶瘤病毒只有一種，即在2015年10月27日批準上市的lmlygic (Talimogene laherparepvec)，也稱(chēng)為T(mén)-VEC，是一種經(jīng)過(guò)基因改造的單純皰疹病毒，用于皮膚及淋巴結黑色素瘤的治療，T-VEC隨后也被歐盟批準上市。 一項在436位不可切除的黑色素瘤患者中的III期臨床試驗顯示，接受Imlygic治療的研究受試者有16.3%的人其皮膚及淋巴結中黑色素瘤病灶減小，并且這種減小持續至少6個(gè)月，相比之下，接受對照藥物治療的受試者中有2.1%的人達到這一標準。
總結
目前免疫治療手段多種多樣，在對某些腫瘤（特別是血液瘤）方面，免疫治療已經(jīng)取得了明顯的效果，但對實(shí)體瘤依然存在很大挑戰。可以預計的是，未來(lái)抗腫瘤依然以攻克實(shí)體瘤為重點(diǎn)目標，策略一定是多種治療措施聯(lián)合使用，針對患者個(gè)體化治療的傾向更加明顯。
