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作者：香雪精準醫療-李柳萍
發(fā)布時(shí)間：2019-11-18
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50年前，癌癥還是鮮為人知的疾病，而到了今天，則是婦孺皆知。隨著(zhù)社會(huì )的發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，癌癥已發(fā)展成為嚴重危害人們生命的常見(jiàn)病、多發(fā)病。
全球新發(fā)癌癥發(fā)病率最高的依次為：肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌。
癌癥是如何產(chǎn)生的呢？
癌癥是一大類(lèi)惡性腫瘤的統稱(chēng)，是由一系列的基因突變造成的，每個(gè)突變對細胞接下來(lái)的運作都可能有所影響。
一般情況下，在細胞增殖的過(guò)程中，如果我們的遺傳物質(zhì)（DNA）在復制過(guò)程中不小心出了很難修復的錯誤，而該錯誤可能誘發(fā)突變，為了防止這個(gè)細胞今后搗亂，細胞內有一套機制可以把這個(gè)細胞殺死。
細胞內掌管這個(gè)生殺大權的基因之一叫 p53，該基因被列為癌癥研究的明星基因之一。因為 p53 可以減少壞細胞的增殖，也就是可以抑制癌癥的產(chǎn)生，我們把 p53 這類(lèi)可以抑制癌癥生成的基因叫做“抑瘤基因”。抑瘤基因是“基因組的守護者”，通過(guò)阻止基因組面對各種應激時(shí)發(fā)生突變并修復受損的DNA來(lái)防止癌癥形成。然而，p53經(jīng)常發(fā)生突變，p53突變后就“叛變”了，由抑癌基因轉變?yōu)榘┗颍琾53蛋白積聚在核中并促進(jìn)癌癥。我們可以想像， 沒(méi)有了正常功能的 p53 基因的細胞，既不會(huì )因為出了點(diǎn)差錯就被殺死，也不會(huì )因為繁殖次數多了就衰老而死。 這個(gè)例子告訴我們，突變能給予細胞的很重要的裝備之一——不受監管、想繁殖就繁殖。
突變除了能讓細胞不受監管之外，還能給予細胞很多其他的能力。 正常細胞的增殖是受到嚴格調控的。這有點(diǎn)像我們國家的“計劃生育”政策，不是你想生幾個(gè)都是允許的，要想多生需要“準生證”一類(lèi)的東西。 細胞也是如此，想增殖需要相關(guān)信號。 細胞需要的準生證是一類(lèi)被稱(chēng)為生長(cháng)因子（growth factor）的物質(zhì)。正常的細胞想要增殖需要從外界獲取生長(cháng)因子，而突變可以讓細胞在沒(méi)有或只有偽造的“準生證”的情況下大量繁殖。 這是突變給予細胞的另一樣重磅武器——不依賴(lài)外界的生長(cháng)增殖信號。人體內有個(gè)極其強大的執法者即“免疫系統”。 細胞從好變壞后成為癌細胞，會(huì )遭到免疫系統的抓捕，但狡猾的癌細胞還是能存活下來(lái)。
它們會(huì )戴上“面具”，讓免疫系統無(wú)法準確辨認；
它們會(huì )用上“反偵查工具”，增加免疫系統追蹤的難度；
它們還會(huì )釋放“毒素”，破壞免疫系統的功能。
除此之外，突變還可以讓癌癥大軍獲得永生、入侵和轉移、讓血管長(cháng)到附近來(lái)、雇用正常細胞為其打工等能力。這里就不一一贅述了。 總而言之，突變給予了正常細胞巨大的生存優(yōu)勢，并最終發(fā)展成癌癥。
為什么癌癥難治愈？
癌癥難治的很大一個(gè)原因是其遺傳異質(zhì)性（Genetic Heterogeneity）。在癌癥中，它指的是：同一種癌癥可能是由不同的突變造成的。我們可以把癌癥看成一只非常龐大的軍隊，其中每個(gè)士兵都相當于一個(gè)癌細胞。那么這個(gè)軍隊有多大呢？我們在醫院拍片子能看到的時(shí)候，已經(jīng)達到 109（就是十億）的數量級了。
困難1：
癌癥“大本營(yíng)”兵種繁多，這十億個(gè)士兵是一模一樣的嗎？ 答案是否定的。 他們有的拿刀，有的拿劍，有的開(kāi)坦克，有的開(kāi)飛機。這就給我們治療癌癥帶來(lái)了第一層困難：用藥去攻擊癌癥軍隊的話(huà)，總是有那么幾個(gè)兵種我們搞不定，這樣一輪藥下去總有些幸存的癌癥組織。假以時(shí)日，這些幸存者通過(guò)繁衍（也就是細胞分裂），又可以形成大部隊。
困難2：
打散的小股部隊分裂成不同大軍，有人會(huì )說(shuō)，我們直接把整個(gè)癌組織切掉行不行？ 答案是：只能解一時(shí)之急。大部分癌癥病人的死亡，都是由于癌癥轉移到了沒(méi)法動(dòng)手術(shù)的地方，像大腦、肺等器官。因為癌癥部隊的機動(dòng)性很強，可以到處遷移。并且很多時(shí)候，癌癥都是派出小股部隊進(jìn)行轉移（術(shù)語(yǔ)叫 metastasis，就是我們經(jīng)常聽(tīng)說(shuō)的“癌癥轉移”，我們根本沒(méi)有辦法偵測。等我們能檢測到的時(shí)候，小股部隊早就分裂成十萬(wàn)大軍了。此外，我們前面說(shuō)了，本來(lái)兵種就多，這樣，每次派出去的還能不重樣。 一般而言，一個(gè)病人身上能找到十多個(gè)這樣的轉移病灶（metastatic lesion），每個(gè)都不相同，這又為癌癥治療添加了第二層困難——轉移病灶間的遺傳異質(zhì)性。 同樣是沒(méi)有哪種藥能把他們都消滅掉，而且轉移了這么多想全部切掉，也是辦不到的。
困難3：
除此之外，治療癌癥還有第三層和第四層困難。要知道，細胞在分裂時(shí)，是會(huì )產(chǎn)生新突變的。在我們的比喻里，就是小股部隊變成百萬(wàn)大軍的過(guò)程中，會(huì )出現很多新兵種。這就造成每個(gè)轉移病灶內，也可以產(chǎn)生很多不重樣的兵種，而通常總有那么幾種兵種抗藥。這樣一來(lái)，藥物治療就難上加難了，這就是第三層困難。
困難4：
第四層困難，則是個(gè)體間的差異。如張三和李四都得了肺癌，但是他們肺癌的兵種組成可以有很大差別。這些差別的結果是，A 藥對張三有用，張三一吃就好，但對李四則完全無(wú)用。舉個(gè)實(shí)例。對于慢性髓細胞性白血病 (CML)，有一種很有效的藥叫伊馬替尼（Imatinib），這種藥也被世界衛生組織列為基礎醫療系統必備藥之一。但是這種藥并不是對所有人都有效，只對費城染色體陽(yáng)性（Ph+ CML）的患者（約占 95%）有用。 這也是我們推崇“癌癥個(gè)性化醫療”的原因。以上四個(gè)困難是從遺傳角度解釋為什么癌癥難以根治。
除此之外，還有環(huán)境、治療手段、免疫等多個(gè)方面的原因。 在我國，人們的健康意識不強，一般情況下身體沒(méi)什么毛病或者說(shuō)有些小毛病只要不影響正常的工作生活就不會(huì )去醫院看病，結果等到身體出現了極度不舒服去醫院檢查，發(fā)現是癌癥，基本上都是中晚期了，有的癌癥已經(jīng)擴散甚至全身轉移了，這時(shí)再去手術(shù)、各種放療、化療等治療，效果往往不甚理想的。
不過(guò)，大家也沒(méi)必要對此感到過(guò)分悲觀(guān)，從 1971 年開(kāi)始打響“癌癥戰爭”以來(lái)，我們對癌癥的理解已經(jīng)深入了很多，癌癥的存活率也在逐年提高。且近年來(lái)，非常值得關(guān)注的免疫療法取得了非常大的進(jìn)展，免疫療法的發(fā)展無(wú)疑為諸多不治之癥的治愈帶來(lái)了新的曙光。如目前國內TCR-T療法的先驅廣東香雪精準醫療有限公司已獲批臨床的TAEST16001，標志著(zhù)TCR-T新藥研究取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，相信目前被稱(chēng)為「絕癥」的癌癥，總會(huì )有被我們攻克的一天。
