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       細胞是生命的單位，人體正是由數以萬(wàn)億計的單細胞組成的復雜生命體，細胞經(jīng)過(guò)分化而具有不同的功能，它們通過(guò)組成組織或者器官在人體中各司其職而又相輔相成，儼然一座巨大的高科技工廠(chǎng)，但總有極小部分“不安分”的細胞極力想從這個(gè)井然有序的體系中掙脫，它們通過(guò)“去分化”等一系列手段來(lái)獲得自由身，回到一個(gè)類(lèi)似“始祖”的狀態(tài)，并獲得無(wú)限增殖的能力，這就是腫瘤細胞。腫瘤細胞就像一個(gè)獨立的單細胞生命體，在形成之初就開(kāi)始通過(guò)分泌細胞因子等方式改變周?chē)奈h(huán)境，并不斷分裂增殖壯大自己的隊伍，在這個(gè)時(shí)期，游走在身體里的各種免疫細胞，包括NK細胞、T淋巴細胞等就會(huì )及時(shí)發(fā)現并清除這些突變的“異類(lèi)”，但是當免疫系統發(fā)生異常，免疫細胞沒(méi)有及時(shí)發(fā)現它們，這些腫瘤細胞就會(huì )繼續發(fā)展形成一個(gè)比較復雜的腫瘤組織，這時(shí)T淋巴細胞想要再把它們清除干凈就變得有心無(wú)力，腫瘤也就發(fā)生了。

 

       腫瘤之所以能逃避免疫系統的識別清除，一方面是因為免疫系統自身出了問(wèn)題，導致免疫細胞無(wú)法正常識別殺滅腫瘤細胞，比如，獲得性免疫缺陷綜合癥（艾滋病）患者，由于體內CD4⁺T淋巴細胞急劇減少，導致免疫系統嚴重受損，患者往往會(huì )死于腫瘤或其它感染，另一方面是因為腫瘤細胞相當的“聰明”，它可以通過(guò)多種途徑主動(dòng)逃避免疫系統的監視，例如：1、通過(guò)下調MHCⅠ類(lèi)分子、非特異性物質(zhì)封閉細胞表面抗原、下調抗原加工提呈相關(guān)分子等手段，使腫瘤細胞缺乏刺激機體發(fā)生免疫應答所必須的成分；2、腫瘤細胞在機體內長(cháng)期存在，其抗原可在淋巴細胞分化成熟過(guò)程中，尤其是處于幼稚階段的淋巴細胞發(fā)生作用，從而誘發(fā)機體產(chǎn)生免疫耐受；3、腫瘤細胞可通過(guò)調節自身表達的分子,如高表達抗凋亡因子、不表達Fas及Fas信號轉導通路相關(guān)分子等方式逃避腫瘤特異性CTL的殺傷，還可以通過(guò)分泌多種細胞因子，作用于腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞，改變它們正常的生理功能，這其中就包括了我們接下來(lái)要討論的主角-巨噬細胞。

 

       巨噬細胞是固有免疫的重要組成成分，由血液中的單核細胞穿出血管進(jìn)入各組織器官發(fā)育成熟而來(lái)，巨噬細胞因所處部位不同而具有不同的形態(tài)和名稱(chēng)，如在肝臟中的巨噬細胞叫庫普弗細胞（Kupffer cell），它們的功能也不盡相同，但都具有重要的生理功能，概括起來(lái)主要包括以下幾點(diǎn)：1、識別、清除病原體等抗原性異物；2、參與和促進(jìn)炎癥反應；3、對腫瘤和病毒感染細胞等靶細胞的殺傷作用；4、加工提呈抗原，啟動(dòng)特異性免疫應答；5、免疫調節作用等。但巨噬細胞也并非總是扮演正面的角色，巨噬細胞也可能會(huì )被腫瘤細胞“帶壞”，變成“助紂為虐”的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）。

 

       腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）是瘤體內含量最豐富的免疫相關(guān)細胞，是構成腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵承擔者，直接影響腫瘤的生長(cháng)、血管形成以及胞外基質(zhì)重建等。腫瘤相關(guān)巨噬細胞是由單核細胞在腫瘤組織中訓導分化形成的，單核細胞游走出血管進(jìn)入腫瘤組織形成腫瘤相關(guān)巨噬細胞，根據其活化方式不同，可以分為經(jīng)典途徑活化的巨噬細胞（classically activated macrophage,M1）和替代途徑活化的巨噬細胞（alternatively activated macrophage,M2）。兩種活化途徑的巨噬細胞在免疫表型及生理功能上表現迥異。前者主要分泌促炎性細胞因子，表現出較強的抗原呈遞及誘導免疫應答能力從而發(fā)揮殺傷細菌及腫瘤細胞；而后者主要分泌抑制免疫的細胞因子，表現為較弱的抗原呈遞能力，具有促進(jìn)傷口愈合及血管形成等組織修復作用。在侵襲能力較強的乳腺癌，如三陰性乳腺癌中，浸潤的腫瘤相關(guān)巨噬細胞通常為M2型。

 

 

                                         圖片來(lái)自：Vincenzo Bronte et al. 《NATURE MEDICINE》2015

 

       根據以往的研究證據表明M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞可主要通過(guò)兩種機制促進(jìn)腫瘤細胞侵襲和脈管內滲。第一種機制是巨噬細胞通過(guò)雙向旁分泌信號輔助腫瘤細胞向血管遷移，稱(chēng)為巨噬細胞-腫瘤細胞反饋回路。如TAMs表達單核細胞集落刺激因子受體（M-CSFR，也稱(chēng)為CSF-1R或cFMS），其結合由腫瘤細胞分泌的單核細胞集落刺激因子（M-CSF，也稱(chēng)為CSF-1），被刺激的TAMs分泌表皮生長(cháng)因子（EGF）并激活腫瘤細胞上的EGF受體（EGFR），進(jìn)而導致兩種細胞類(lèi)型的共同遷移，從而增強腫瘤細胞侵入、滲透進(jìn)入周?chē)】档慕M織。

 

 

圖片來(lái)源：Patsialou et al.《cancer research》2009

 

       此外，腫瘤相關(guān)巨噬細胞還可通過(guò)第二種機制促進(jìn)腫瘤細胞擴散到脈管系統，有研究表明乳腺癌移植瘤的活體成像表明腫瘤細胞可在血管附近形成快速、協(xié)調的多細胞流，并可觀(guān)察到巨噬細胞與腫瘤細胞相伴，通過(guò)模擬腫瘤細胞遷移穿過(guò)內皮層的體外血管內滲實(shí)驗，發(fā)現巨噬細胞和腫瘤細胞之間的直接物理接觸可觸發(fā)腫瘤細胞的RhoA依賴(lài)性侵襲性偽足形成，從而使腫瘤細胞遷移穿過(guò)血管內皮，進(jìn)入脈管系統擴散至全身。

 

       腫瘤的侵襲轉移是一個(gè)多步驟多因素影響的復雜過(guò)程，腫瘤細胞本身及其微環(huán)境對于腫瘤的轉移都起到至關(guān)重要的作用，對于腫瘤轉移模型，早在1889年，Stephen Paget就提出了腫瘤轉移的“種子-土壤”學(xué)說(shuō)，認為腫瘤的轉移是一個(gè)雙向的過(guò)程，既要種子要有“活力”同時(shí)又要求“土壤”合適，這樣才有利于“種子”的生根發(fā)芽，而M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）則作為一種促癌免疫細胞扮演著(zhù)“沃土”的角色，其與腫瘤細胞的相互作用機制仍有待科學(xué)家們繼續深入研究。

 

總之，巨噬細胞就是亦正亦邪，長(cháng)在不同的器官、組織有不同的表型，正常組織中，就協(xié)助抵抗感染和癌變，而在腫瘤中，就可能被“馴化”出協(xié)助腫瘤進(jìn)展的一面。相信通過(guò)逐步解決諸如類(lèi)似TAMs的腫瘤免疫逃逸問(wèn)題，腫瘤的治愈就能前進(jìn)一大步。

 

 

[1]《醫學(xué)免疫學(xué)》第二版，武漢大學(xué)出版社，劉仿、董群、李會(huì )強主編

[2]J. Wyckoff, W. Wang, E. Y. Linet al. A paracrine loop between tumor cells and macrophages is required for tumor cell migration in mammary tumors. Cancer Res，2004，64（19）：7022-7029

[3]A. Patsialou, J. Wyckoff, Y. Wanget al. Invasion of human breast cancer cells in vivo requires both paracrine and autocrine loops involving the colony-stimulating factor-1 receptor. Cancer Res，2009，69（24）：9498-9506

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