資訊中心
作者：網(wǎng)絡(luò )轉載
發(fā)布時(shí)間：2019-08-27
閱讀：11324
人體對抗腫瘤的免疫機制十分復雜,免疫系統識別腫瘤細胞表面表達的腫瘤抗原產(chǎn)生免疫應答，引起效應細胞的激活和釋放一系列效應分子，攻擊和清除腫瘤細胞、抑制腫瘤生長(cháng)，該應答有效與否取決于腫瘤細胞抗原性的強弱和宿主的免疫功能是否健全。
一般認為,對大多數免疫原性強的腫瘤,特異性免疫應答起主要作用。比如，CTL細胞主要通過(guò)TCR識別MHC I類(lèi)分子提呈的內源性抗原肽后，胞吐釋放穿孔素、TNF等效應分子致使細胞裂解與凋亡，還能通過(guò)表面的FasL分子結合腫瘤細胞表面Fas分子，啟動(dòng)細胞的死亡信號轉導途徑殺傷腫瘤細胞。
免疫原性弱的腫瘤,非特異性免疫應答可能更為重要。包括Mf、NK細胞、中性粒細胞和多種細胞因子如IFN-g、TNF、IL-2的參與，發(fā)揮著(zhù)ADCC、吞噬、提呈抗原、殺傷腫瘤細胞等作用。
雖然機體的免疫系統能對腫瘤細胞產(chǎn)生免疫應答，并消除腫瘤，但某些腫瘤仍然能通過(guò)多種方式逃避免疫系統的攻擊，這就是所謂的腫瘤免疫逃逸。而現階段的腫瘤免疫治療，則是針對腫瘤逃逸的機制進(jìn)行阻止和改善，比如，免疫抑制點(diǎn)阻斷劑藥物PD-1，PDL-1抗體等。
目前認為腫瘤免疫逃逸的機制可能有：
1. 第一種機制是腫瘤細胞免疫原性低下。
1.1. MHC Ⅰ類(lèi)抗原表達減少或缺乏。腫瘤免疫應答刺激信號的產(chǎn)生主要涉及MHC-抗原肽-TCR 復合物的形成, 其中MHC Ⅰ類(lèi)分子的改變,對腫瘤免疫應答第一信號的產(chǎn)生有直接影響。已知人類(lèi)腫瘤細胞中HLA Ⅰ類(lèi)分子表型可以發(fā)生總體丟失,單倍體丟失, 位點(diǎn)丟失,等位基因丟失等改變。HLA的丟失,意味著(zhù)這類(lèi)腫瘤細胞能逃脫CTL 和NK 的雙監視作用,后果最為嚴重。
1.2. MHC Ⅱ類(lèi)分子異常。MHC Ⅱ類(lèi)分子表達有一有限的組織表達譜,主要表達于B細胞、樹(shù)突狀細胞、Langerhans 細胞、單核細胞、巨噬細胞和激活的T淋巴細胞等具有抗原遞呈功能的免疫細胞中,在肺、胃及乳腺上皮細胞及結腸、宮頸和乳腺組織中有弱表達,大多數癌前病變組織Ⅱ類(lèi)分子表達增高 ,這類(lèi)細胞一般認為不具有抗原加工遞呈功能,可能也是腫瘤逃逸免疫應答的原因之一。
1.3. 抗原加工處理缺陷。LMP和TAP是腫瘤抗原加工遞呈過(guò)程中的重要成分，腫瘤細胞遺傳的不穩定可能造成LMP和TAP基因的突變、丟失。惡性轉移腫瘤LMP和TAP丟失的頻率比原發(fā)腫瘤明顯要高, LMP和TAP丟失頻率的增高也反映出腫瘤細胞在克隆形成過(guò)程中經(jīng)受住免疫選擇,逃脫了MHC Ⅰ類(lèi)分子限制性CTL的監視作用。應用TAP基因轉染至其缺陷的腫瘤細胞或IFN-g誘導腫瘤細胞TAP蛋白表達，可恢復或促進(jìn)MHCⅠ類(lèi)分子提呈的抗原肽在腫瘤細胞表達，增強CTL殺傷把細胞的敏感性。
1.4. 缺乏協(xié)同刺激信號。T細胞激活除了需要通過(guò)TCR識別MHC分子提呈抗原肽產(chǎn)生的第一信號外，還需要CD28與B7分子和某些黏附分子相互作用的協(xié)同刺激信號。許多腫瘤細胞中這類(lèi)分子表達降低。例如大部分黑色素瘤轉移標本中腫瘤細胞不表達B7,某些淋巴瘤細胞表面不表達或低表達黏附分子ICAM-1或LFA-1，導致腫瘤抗原特異性T細胞因缺乏第二信號的刺激而不能激活,使腫瘤逃避了免疫攻擊。又比如，腫瘤細胞高表達免疫檢測點(diǎn)抑制分子PD-1，CTLA4，下調協(xié)同刺激信號，而免疫檢測點(diǎn)的阻斷抗體，能使T細胞重獲殺傷腫瘤的功能。
2. 第二種機制是抗原遞呈及效應細胞功能的異常。
2.1. 樹(shù)突狀細胞的凋亡及抗原遞呈能力的下降。樹(shù)突狀細胞(DC) 在抗原的捕獲、加工、提呈和激活淋巴細胞產(chǎn)生免疫反應中起著(zhù)相當重要的作用,腫瘤患者的樹(shù)突狀細胞功能常存在缺陷。樹(shù)突狀細胞功能缺陷在腫瘤細胞免疫逃逸中發(fā)揮一定作用。
2.2. T細胞受體下游信號傳導缺陷。T細胞首先通過(guò)TCR識別MHC-肽分子,啟動(dòng)下游的信號傳導,方能激發(fā)特異性免疫反應。參與T細胞信號轉到的重要成分包括TCRz鏈、Src家族PTK(Lck和Fyn)、Syk家族PTK(ZAP-70)。近來(lái)發(fā)現,腫瘤病人或荷瘤動(dòng)物體內T細胞信號傳導缺陷，盡管這類(lèi)分子的異常并非腫瘤細胞所特異的，但直接引起T細胞成熟障礙和免疫功能低下，使腫瘤抗原特異性T細胞激活受阻，IL-2受體和IL-2表達明顯下降。另外，信號傳導缺陷的T細胞易被破壞，最終造成細胞免疫和體液免疫無(wú)法發(fā)揮有效抗腫瘤作用。
2.3. CD4T細胞與免疫耐受。CD4 +的Th細胞可輔助幼稚CD8 T細胞的激活和單獨對某些MHC Ⅱ類(lèi)分子陰性的腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷的作用,同時(shí)CD4 T細胞對于激發(fā)和維持免疫記憶也是必不可少的。在某些腫瘤模型中,去除CD4細胞,抗腫瘤免疫應答就不會(huì )產(chǎn)生。另一方面腫瘤細胞可誘導CD4 T細胞產(chǎn)生特異性免疫耐受,其機制可能類(lèi)似于正常外周組織產(chǎn)生免疫耐受的途徑。
2.4. CD8T細胞活化的抑制。在抗腫瘤免疫效應中,CD8 T細胞起主要作用,通過(guò)TCR對腫瘤抗原的識別,可以直接殺傷腫瘤細胞,但腫瘤局部的微環(huán)境可影響CTL 活化或腫瘤細胞對CTL 殺傷的敏感性。T細胞無(wú)反應（T-cell nonresponsiveness）是免疫逃逸的重要因素，髓系來(lái)源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）在其中有主要作用。最近研究表明，MDSC能通過(guò)一種蛋白翻譯后機制修飾T細胞表面的CD8分子和TCR，從而誘導抗原特異性CD8T細胞的耐受。
2.5. 調節性T細胞(Treg)功能增強。CD4+CD25+FOXP3+ 抑制性的Treg細胞在腫瘤患者外周及腫瘤微環(huán)境中的積累，對腫瘤免疫逃逸起著(zhù)重要作用。
3. 第三種機制是腫瘤細胞分泌免疫抑制因子。
3.1. 轉化生長(cháng)因子-β( TGF-β)。TGF-β是一種強烈的免疫抑制因子,能影響眾多免疫細胞的增殖、活化和分化,抑制免疫調節性細胞因子(如IL-12) 的分泌,被認為是抑制CTL增殖分化的主要因素之一,進(jìn)而被認為可能直接影響體內腫瘤反應性CTL的發(fā)育。
3.2. IL-10。許多腫瘤細胞可以分泌白細胞介素IL-10,抑制巨噬細胞的輔助功能,下調MHC Ⅱ類(lèi)分子表達,導致抗原加工提呈途徑的損傷。IL-10 可抑制TH1型細胞因子的分泌,因而有利于腫瘤的生存。局部分泌IL-10能使腫瘤細胞對CTL溶解作用不敏感。
3.3. 血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)。大多數腫瘤細胞還可分泌VEGF ,該細胞因子被認為能強烈抑制祖細胞向樹(shù)突狀細胞(DC)的分化, 從而進(jìn)一步影響特異性CTL的擴增。
3.4. 可溶性TNF結合蛋白(sTNF-BP)。TNF是效應細胞分泌的殺傷腫瘤細胞的重要細胞因子，腫瘤細胞抵抗TNF介導的殺傷作用,是其逃避免疫清除作用的又一方式。某些腫瘤細胞表達可溶性TNF結合蛋白，通過(guò)與TNF結合，阻止其與腫瘤細胞的TNF受體(TNFR)結合，抑制TNF的細胞毒活性和誘導IL-1產(chǎn)生,從而抑制對腫瘤細胞的殺傷作用。
另外，Fas/ FasL在誘導免疫逃逸中的作用。FasL主要表達于CTL、NK細胞以及一些免疫豁免組織,通過(guò)與Fas陽(yáng)性細胞結合,啟動(dòng)后者的死亡信號,導致Fas陽(yáng)性細胞凋亡。大多數良性腫瘤Fas表達類(lèi)似于其來(lái)源的正常組織,而惡性腫瘤的Fas表達明顯下調或丟失,發(fā)生轉移的腫瘤幾乎完全丟失,惡性腫瘤通過(guò)Fas丟失,逃避體內Fas/FasL系統對其的清除作用。除此以外,腫瘤細胞反而高表FasL ,象免疫豁免組織一樣通過(guò)FasL作用保護自己,主動(dòng)殺傷與之接觸的免疫活性細胞（如TIL包括表達Fas的CD4+和CD8+T細胞），這類(lèi)細胞因表達Fas抗原而被腫瘤細胞的FasL觸發(fā)自身凋亡機制。
小結：腫瘤細胞逃逸免疫的過(guò)程涉及腫瘤抗原表達、抗原識別、加工、提呈、T細胞增殖、活化和分化以及免疫效應一系列環(huán)節的變化及異常。研究腫瘤的免疫逃逸，為腫瘤免疫治療藥物的開(kāi)發(fā)鋪平道路。
