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作者：香雪生命科學(xué)研究中心-張龍興
發(fā)布時(shí)間：2019-06-29
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我們知道，肝臟是人體最大的解毒器官，而肝炎病毒、酒精等有毒物質(zhì)或有毒代謝物容易誘發(fā)肝細胞的基因突變。盡管大多數真核生物的體細胞是二倍體的（即僅含有兩組染色體，分別遺傳自父本和母本），但是對于一些特殊的組織器官比如肝臟、心臟等就含有多倍體細胞，尤其是肝臟組織含有比例較高的四倍體、八倍體等多倍體細胞，多倍體被認為有利于提供代償性的正常基因來(lái)維持肝臟穩態(tài)。通常多倍體細胞會(huì )停滯在細胞周期的間期(G1期)，這些細胞很少進(jìn)行細胞分裂增殖，并且最終會(huì )走向細胞衰老死亡。直到肝臟受損后，多倍體細胞將會(huì )受脅迫進(jìn)行增殖，再生修復受損的肝組織。這些多倍體細胞的分裂往往會(huì )導致三倍體、五倍體、七倍體等非整倍體的產(chǎn)生，也就是說(shuō)它們會(huì )丟失其匹配的染色體或染色體片段，這將使得其原癌基因得以擴增或者抑癌基因發(fā)生丟失，最終引起基因組不穩定和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
Hippo信號通路在調節組織成體干細胞的分化和增殖，調控器官再生與尺寸大小中具有重要作用。研究發(fā)現對Hippo信號通路重要成員（WW45，Mst1/2， Lats1/2）肝臟特異性敲除和過(guò)表達Hippo信號通路下游靶基因YAP的小鼠肝細胞進(jìn)行流式分析發(fā)現，在肝臟中Hippo信號通路缺失會(huì )導致多倍/異倍體細胞比例顯著(zhù)增加，這些細胞進(jìn)一步發(fā)生不正常的分裂造成基因組不穩定性。盡管Hippo信號通路缺失引起多倍體關(guān)鍵負調控分子P53表達水平的明顯上調，但并不能阻斷這一現象的發(fā)生。深入研究發(fā)現, Hippo信號通路下游效應分子YAP通過(guò)AKT-SKP2信號促進(jìn)二倍體細胞向多倍體轉化及多倍體細胞的生長(cháng)增殖。YAP可以強烈誘導乙酰轉移酶P300對E3泛素連接酶SKP2的乙酰化，后者的乙酰化形式在細胞質(zhì)中定位，造成其核內底物周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制蛋白P27在核內大量累積，導致細胞有絲分裂阻滯并成為多倍體。另一方面，胞質(zhì)中的SKP2大量降解促凋亡因子FoxO1/3，使多倍體細胞持續分裂，基因組不穩定，最終導致腫瘤發(fā)生。
就目前而言，肝癌是病死率最高的惡性腫瘤之一，對于肝癌的研究始終是機遇和挑戰并存的。我國每年約有38.3萬(wàn)人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數的51%，其可怕程度不言而喻。通過(guò)了解和研究肝癌與Hippo信號通路的關(guān)系能讓我們更清楚肝癌的發(fā)生發(fā)展，或許可以為肝癌診療提供新的策略。
參考文獻
Zhang S, Chen Q, Liu Q, et al. Hippo Signaling Suppresses Cell Ploidy and Tumorigenesis through Skp2. Cancer Cell. 2017 May 8.
