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       目前，在對抗腫瘤的戰線(xiàn)上，依靠自身免疫系統來(lái)對抗腫瘤細胞的免疫治療可謂熱度上升得最快的治療方式。因此，對腫瘤與自身免疫之間的研究也越來(lái)越重視。由于腫瘤的分類(lèi)非常多，導致在治療過(guò)程普遍存在個(gè)體差異，并不是每個(gè)人都會(huì )響應免疫治療。常見(jiàn)的腫瘤分類(lèi)有：按良惡性程度分4期，由體積小，不轉移，到范圍大，擴散廣；按起源位置有胃癌，肺癌，肝癌等。而隨著(zhù)學(xué)術(shù)，分析方法以及機械的發(fā)展，科學(xué)家們得以更深入了解免疫與腫瘤的關(guān)系，并發(fā)現腫瘤在分類(lèi)上，還有“冷熱”之分。

 

什么是“熱”和“冷”腫瘤

 

       腫瘤的“冷熱”并不是指腫瘤細胞溫度的高低，而是指腫瘤中心以及邊界CD3+和CD8+T淋巴細胞的密度。根據兩種細胞的含量以及分布，進(jìn)行免疫評級，分為0到4級。免疫評分為0級的腫瘤，在中心和周邊都沒(méi)有CD3+和CD8+T淋巴細胞，稱(chēng)之為“冷”腫瘤。免疫評分為4級的腫瘤，在中心周邊都存在高密度的CD3+和CD8+T淋巴細胞，稱(chēng)之為“熱”腫瘤。因此，用冷熱來(lái)形容腫瘤只是對腫瘤免疫評級的相對概念，而實(shí)際上根據腫瘤的這一免疫特征，還可細分出其他兩種類(lèi)型：一種是腫瘤邊緣都存在大量CD3+和CD8+T淋巴細胞，但是這兩種細胞無(wú)法浸潤到腫瘤中心，稱(chēng)之為“排除型”；另一種是腫瘤中心與周邊都存在CD3+和CD8+淋巴細胞，但是密度都不高，稱(chēng)之為“免疫抑制型”。

 

免疫治療與免疫評級的相互關(guān)系

 

       免疫治療與個(gè)體對腫瘤的基礎免疫反應息息相關(guān)。腫瘤的惡劣之處在于人體免疫系統無(wú)法準確識別，他們會(huì )通過(guò)各種方式規避來(lái)自淋巴細胞的殺傷。免疫療法主要方式正是提高淋巴細胞對腫瘤細胞的識別度，或解除腫瘤細胞對淋巴細胞免疫反應的限制等手段，通過(guò)自身淋巴細胞殺傷腫瘤細胞，達到清除腫瘤的目的。其中效應T細胞的活性是抗腫瘤反應的核心，當CD8+ T細胞識別腫瘤抗原后，能夠通過(guò)釋放大量細胞毒性因子來(lái)殺傷腫瘤細胞。研究表明，在未接受治療之前，腫瘤的局部或者血液循環(huán)中已經(jīng)存在對抗腫瘤的免疫反應，免疫反應的活躍程度與免疫評級相關(guān)。對于CD8+ T細胞含量高的“熱”腫瘤，可以采用較為直接的手段，使用單藥就能夠激發(fā)出對腫瘤細胞的殺傷。如果是遇上CD8+ T細胞含量很低的“冷”腫瘤，則結合多種手段來(lái)治療。在治療之前，可以根據免疫評級來(lái)分析采取何種治療手段。

 

“熱”腫瘤的治療

 

    “熱”腫瘤已浸潤大量的效應T細胞，因此靶向T細胞免疫療法在對付該類(lèi)腫瘤的時(shí)候效果突出， 已獲得FDA批準的靶向藥物PD-1和CTLA4能夠與效應T細胞結合，并阻斷由腫瘤細胞引起的T細胞凋亡，快速增值的效應T細胞就能有效地殺傷腫瘤細胞。該藥物在治療黑色素瘤，肺癌和腎癌方面有突出進(jìn)展。但是這種療法可行性是建立在一定水平浸潤T細胞上，如果在治療前腫瘤環(huán)境并沒(méi)有產(chǎn)生效應T細胞，該療法很難起到有效作用。也就是說(shuō)，該療法只能在“熱”腫瘤和“免疫抑制型”的腫瘤才會(huì )產(chǎn)生治療效果。

 

“排除型”和“免疫抑制型”的治療

 

    “排除型”腫瘤周?chē)蠧D8+ T細胞，說(shuō)明體內已經(jīng)產(chǎn)生了一定程度上的免疫反應，但是T細胞無(wú)法浸潤到腫瘤內部，這種現象可能會(huì )由多種原因造成。一種是腫瘤內部缺少了T細胞的聚集因子。腫瘤細胞的突變可能會(huì )改變了這些因子的表達，使得T細胞無(wú)法在腫瘤內部聚集。已發(fā)現T細胞轉運催化因子CXCL9， CXCL10， CXCL11， CCL2和CCL5等等，表明都能有效的招募更多的T細胞。另一種可能是腫瘤的突變造成一種物理和生理的組織屏障，腫瘤的血管網(wǎng)絡(luò )和周質(zhì)蛋白表達會(huì )發(fā)生很大程度的改變，這種改變都有可能是使得T細胞的轉移變得更加困難。針對這種情況，需先進(jìn)行血管網(wǎng)絡(luò )正常化，讓T細胞能夠浸潤到腫瘤內部，再聯(lián)合靶向T細胞免疫療法共同治療

 

      在“免疫抑制型”腫瘤的情況下，免疫反應已經(jīng)發(fā)生，并進(jìn)入到腫瘤內部，但是免疫浸潤程度低，說(shuō)明雖然沒(méi)有組織阻隔，但是整個(gè)組織普遍存在著(zhù)對免疫反應的抑制作用。目前所發(fā)現IL-10和TGFβ，是兩種最主要的阻礙抗癌免疫反應可溶性因子，他們能夠阻礙樹(shù)突狀細胞分化，轉移和表達，對T細胞免疫反應有重大影響。在對抗“免疫抑制型”腫瘤時(shí)，需要把IL-10和TGFβ抑制劑和T細胞免疫療法聯(lián)合使用。

 

“冷”腫瘤的治療

 

    “冷”腫瘤是最為難以對付的一種腫瘤。因自身免疫反應水平非常低或根本沒(méi)有，單一的免疫療法很難起效，同時(shí)也可能存在“排除型”和“免疫抑制型”的問(wèn)題。要治療“冷”腫瘤需要克服免疫反應抑制問(wèn)題，也可能要解決腫瘤細胞微環(huán)境問(wèn)題，同時(shí)還要提高對T細胞的刺激信號，需要多種療法共同使用。雖然治療的方向隨著(zhù)認知的進(jìn)步越來(lái)越多，但多數都存在不同程度上的缺陷和不足。像是傳統的放療與化療都是抑制和殺傷腫瘤細胞生長(cháng)的主要手段。現在有研究表示，兩種療法在某程度上也能夠提高T細胞免疫反應，有望與靶向治療組合成聯(lián)合治療方案，但同時(shí)放療和化療對宿主自身?yè)p傷也較大。又例如CAR-T療法，它是目前一個(gè)新興的熱點(diǎn)療法，能夠把“冷”腫瘤轉變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤，但是單一的CAR-T療法難以起到治療效果；以及現階段科學(xué)家們都在研究的腫瘤疫苗，加入體內后克服免疫抑制狀態(tài)，激活自身免疫反應，但在臨床表現差強人意。而且多種藥物和療法的共同使用將會(huì )大大提高宿主副作用的影響，所以在治療前都需要審評估治療方案。總而言之，普遍的治療思路，就是想辦法把“冷”腫瘤轉變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤，結合不同的方法聯(lián)合治療。

 

      與傳統疾病不同，癌癥存在著(zhù)巨大的個(gè)體化差異，現階段很難找到一種解決所有問(wèn)題的治療方法，所以差異化治療越來(lái)越受到重視。在患者確診時(shí)以及治療的初期，對癌癥的定位，詳細準確的生理數據以及治療方案的確立顯得尤為重要。腫瘤的冷熱分類(lèi)，也就是腫瘤的免疫評級，能夠幫助我們在面對腫瘤時(shí)，選擇采取何種治療方案，何類(lèi)治療組合，如何優(yōu)化治療過(guò)程提供一個(gè)更為先進(jìn)的指標，為患者爭取寶貴的時(shí)間和減少非必要苦楚。

 

Galon and Bruni, (2019). Approaches to treatimmune hot, altered and cold tumourswith combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery,