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作者：香雪生命科學(xué)研究中心-楊東雪
發(fā)布時(shí)間：2019-03-05
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惡性腫瘤又稱(chēng)為癌、肉瘤及母細胞瘤，因其種類(lèi)多，性質(zhì)類(lèi)型各異、累及的組織和器官不同、病期不同、對各種治療的反應也不同，因此癌癥仍然是首要攻克的醫學(xué)難題。目前醫院臨床應用和研究最廣的癌癥治療方法有以下幾種：手術(shù)治療：針對于早期或較早期實(shí)體腫瘤。化學(xué)治療：用可殺死癌細胞的藥物治療癌癥。但多數的化療藥物都沒(méi)有專(zhuān)一性，會(huì )同時(shí)殺死進(jìn)行細胞分裂的正常細胞，如腸黏膜細胞。放射治療：是使用輻射線(xiàn)殺死癌細胞，縮小腫瘤。靶向治療：使用具有特異性對抗癌細胞的不正常或失調蛋白質(zhì)的小分子，例如，酪氨酸磷酸酶抑制劑，治療EGFR（表皮生長(cháng)因子受體）敏感突變的非小細胞肺癌，療效顯著(zhù)，但耐藥基因的出現是目前阻礙進(jìn)一步提高療效的主要障礙。免疫療法：是利用人體內的免疫機制來(lái)對抗腫瘤細胞。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞惡性腫瘤，是第二常見(jiàn)的血液病，占所有血液腫瘤的10%，MM在美國癌癥死亡人數中排名第15位，患病者多是75歲左右的老年人或者更年長(cháng)者。MM的臨床表現主要有貧血、骨病變、腎功能不全、血清M蛋白或尿液M蛋白水平升高、高鈣血癥、淀粉樣變等。多發(fā)性骨髓瘤是，每年平均10萬(wàn)人口就有5.9人患有此病。盡管在過(guò)去的十年中，該病的治療已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，包括：造血干細胞移植、蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米）和免疫調節劑（沙利度胺、來(lái)那度胺或泊馬度胺）在內的治療都取得了顯著(zhù)進(jìn)展，明顯延長(cháng)了病人的生存時(shí)間。但多種免疫細胞的功能受損造成腫瘤逃脫免疫監視，從而促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)和生存，使得大多數MM患者最終復發(fā)并死于該病。
因此，顯然除了以傳統的放療，化療和靶向藥物相結合治療之外，有必要開(kāi)發(fā)新的治療方案。與其他癌癥一樣，免疫療法也正在MM的治療中進(jìn)行研究，但幾乎只在I期或II期試驗中進(jìn)行。目前使用樹(shù)突狀細胞、自然殺傷細胞和基因工程T細胞的細胞免疫療法代表了一個(gè)新的治療時(shí)代。
癌癥免疫治療的目的是激活、恢復和增強腫瘤部位的細胞毒效應細胞，有效殺傷腫瘤，然而這一切都依賴(lài)于能有效誘導識別和殺傷腫瘤細胞的細胞毒T細胞。理想的免疫療法應該能克服免疫抑制微環(huán)境的影響，訓練和招募免疫細胞消除所有癌細胞，改善患者受影響的健康細胞，并在癌癥復發(fā)時(shí)保持活性。
人類(lèi)的免疫系統有巨大的多樣性和特殊性，依賴(lài)各種各樣的效應機制，如涉及Fas配體、補體系統，穿孔素，顆粒酶和IFN-γ等。然而MM通過(guò)釋放免疫抑制分子和細胞因子來(lái)抑制免疫應答，導致腫瘤從效應免疫應答中發(fā)生免疫逃逸。TCRs在T細胞表面表達，可識別細胞內源性和外源性抗原。然而，許多腫瘤細胞通過(guò)下調MHC分子的表達來(lái)逃避免疫細胞。TCRs識別并與負載于MHCs上的肽結合，導致多個(gè)信號級聯(lián)的激活，進(jìn)而導致蛋白磷酸化。目前，工程TCR治療主要集中于睪丸腫瘤抗原（CTAs），腫瘤睪丸抗原高表達，且僅在男性的睪丸和生殖細胞中表達，但在成人正常組織中不表達。因此，針對CTAs的工程TCRs是一種有前途的癌癥治療方法。TCR-T靶向將CTAs負載于人白細胞抗原(HLA)-A上用于MM的治療。已有的臨床研究證實(shí)，在20例晚期骨髓瘤和肉瘤患者中進(jìn)行了NY-ESO-1靶向工程化TCRs的I/II期研究。結果顯示，該方法具有顯著(zhù)的臨床反應和顯著(zhù)的安全性，因為沒(méi)有患者出現細胞因子釋放綜合征或其他與輸液相關(guān)的毒性反應。最近針對MM進(jìn)行的TCR-T的臨床試驗集中于CTAs、新生抗原和腫瘤相關(guān)抗原，如識別黑色素瘤抗原的T細胞1 (MART1)、MAGE家族成員A3 (MAGE A3)和L抗原家族成員1 (LAGE-1)。 免疫結點(diǎn)抑制劑靶向程序化死亡配體（PD-L1)、程序化細胞死亡蛋白1 (PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4 (CTLA-4)也一直是許多實(shí)驗室和臨床試驗的研究熱點(diǎn)。
細胞免疫療法為MM的治愈提供了巨大的希望。然而除了快速發(fā)展的免疫療法技術(shù)之外，我們可以研究采用不同療法相結合，起到更有效的抗癌作用，例如，放療通過(guò)致使DNA損傷，造成細胞凋亡，壞死，自噬或者有絲分裂障礙從而殺死細胞，大多數癌癥患者都會(huì )選擇放射線(xiàn)治療。然而最近，放射治療被證明對免疫反應具有有益的調節作用，如觸發(fā)免疫原性細胞死亡、增強抗原表達和激活細胞毒性T細胞。因此，放射治療與免疫治療相結合對于癌癥治療也具有重要意義，也是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。
綜上所述，不僅僅是多樣性骨髓瘤，對于多種癌癥而言免疫治療是一種很有前途的治療方法，盡管發(fā)展迅速，但仍有許多未知因素存在，所以對待癌癥的治療方法選擇，應該是綜合以前的臨床經(jīng)驗，現在的研究進(jìn)展和病人的體質(zhì)等全方面進(jìn)行評估的結果。相信隨著(zhù)眾多科學(xué)工作者的潛心研究，在不久的將來(lái)，像多樣性骨髓瘤這樣的惡性腫瘤不再對人類(lèi)的生命安全造成威脅。
