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作者：香雪生命科學(xué)研究中心--吳萬(wàn)里(翻譯轉載)
發(fā)布時(shí)間：2019-02-02
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改善TCR-T的功能是克服腫瘤微環(huán)境中抑制因子和誘導腫瘤消退的關(guān)鍵。許多提高抗原反應性和規避T細胞耐受的工作集中在增加TCR的信號強度并產(chǎn)生具有更強功能的T細胞上。免疫檢查點(diǎn)蛋白，如PD-1和CTLA-4，可阻止免疫系統中T細胞的活化。PD-1通路的封阻已經(jīng)顯示出可以改善TIL的功能并增強抗腫瘤免疫。因此，PD-1/PD-L1信號通路可能是抗原響應的主要負反饋調節因子。其他證據表明，PD-1信號可能參與調節磷酸肌苷3-激酶(PI3K)、AKT和RAS通路以及細胞周期調控；表達高水平抑制性受體PD-1的TCR-T細胞降低了它們的功能活性；與PD-1抗體聯(lián)合應用可以增強NY-ESO-1的TCR-T細胞的療效。此外，癌細胞通過(guò)釋放細胞外信號、促進(jìn)腫瘤血管生成、誘導外周免疫耐受而影響局部微環(huán)境。相反地，微環(huán)境中的免疫細胞會(huì )影響癌細胞的生長(cháng)和轉化。幾種重組細胞因子常用于癌癥治療，尤其是IL-2，這種細胞因子刺激抗原特異性T細胞的生長(cháng)、分化和存活，并可作為單獨用藥治療包括黑色素瘤在內的幾種不同類(lèi)型的癌癥。
與上述免疫檢查點(diǎn)蛋白和免疫抑制因子相比，腫瘤微環(huán)境中的趨化因子可以影響抗原特異性T細胞的數量。Yue等人封阻趨化因子CXCL9/10的受體CXCR3會(huì )抑制STAT3缺陷的CD8+T細胞在腫瘤部位的富集。另一項研究表明，趨化因子CXCL10可以維持效應T細胞的數量。CD8α+樹(shù)突狀細胞產(chǎn)生的趨化因子CCL17能吸引表達趨化因子受體CCR4的初始細胞毒性T淋巴細胞。利用嵌合抗原受體(CAR)基因修飾的T細胞的研究表明，趨化因子能促進(jìn)T細胞向腫瘤的浸潤。CAR-T細胞在治療白血病和淋巴瘤的臨床試驗中已經(jīng)取得了很大的成功，但在治療實(shí)體腫瘤時(shí)仍存在一些問(wèn)題，如腫瘤部位出現的T細胞數量少，但與CCR2b共同轉基因后，腫瘤中GD2-CAR轉基因T細胞的數量增加。CCR4的強制表達也能促進(jìn)CAR-T淋巴細胞的遷移，而且轉基因表達的CCR4不會(huì )影響這些細胞的功能。趨化因子受體修飾的CAR-T細胞具有更強的腫瘤浸潤的能力，借鑒這一方法，通過(guò)加入趨化因子受體來(lái)改良TCR-T細胞可能會(huì )帶來(lái)更好的臨床療效。此外，TCR-T細胞只識別由MHC分子遞呈到細胞表面的胞內腫瘤抗原，CAR-T細胞則能識別腫瘤細胞表面表達的腫瘤抗原而不依賴(lài)于MHC的限制和抗原的加工。最近的一項研究生產(chǎn)出了同時(shí)表達兩種受體的CD8+T細胞，一個(gè)gp100抗原特異性的TCR和一個(gè)黑色素瘤相關(guān)的硫酸軟骨素蛋白多糖特異性的CAR，這些使用聯(lián)合識別途徑的T細胞通過(guò)減弱腫瘤細胞的免疫逃避而顯示出更強的功效。總之，通過(guò)結合針對趨化因子、細胞因子和免疫檢查點(diǎn)蛋白的藥物，TCR-T的細胞治療可能在未來(lái)的治療中獲得更好的臨床療效。
利用TCR-T進(jìn)行的過(guò)繼細胞治療(一種高度個(gè)體化的癌癥治療方法)目前已經(jīng)取得了相當大的進(jìn)展。但仍有一些問(wèn)題有待解決：(1)如何克服腫瘤微環(huán)境中存在的抑制因子；(2)是否可以延長(cháng)TCR-T細胞在體內的存活時(shí)間；(3)能否研究出一種有效的 “雞尾酒”式TCR-T，它包含有可以針對不同抗原表位的各種抗原特異性T細胞。
雖然一些抗體或重組細胞因子可以與TCR-T一起使用，但腫瘤微環(huán)境中還存在其他可能影響預后的未知因素。另一個(gè)問(wèn)題是，隨著(zhù)TCR-pMHC的相互作用，初始T細胞一旦被激活，將迅速增殖并分化為效應T細胞和記憶T細胞，雖然這些分化的效應T細胞能產(chǎn)生多種效應分子，但同時(shí)這些細胞也在表達衰竭性的標志，并迅速進(jìn)入細胞死亡程序。為了解決T細胞衰竭的問(wèn)題，延長(cháng)有效的免疫應答，一些措施可能是可行的。其中一種方法是改變代謝途徑以增強工程T細胞的持久性。研究表明，mTOR信號、AMPK-α1信號和IL-7信號促進(jìn)記憶性CD8+T細胞的發(fā)展。基于這些障礙，研究能表達代謝相關(guān)分子的長(cháng)壽命記憶性TCR-T可能是有必要的。
Verdemaal等人觀(guān)察了兩例IV期黑色素瘤患者腫瘤新抗原的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現在腫瘤部位能被T細胞所識別的腫瘤新抗原的表達在減少甚至丟失。這暗示，如果給患者回輸能識別不同新抗原的多種TCR-T，患者的臨床反應將有所改善。例如，最近的一項研究表明，來(lái)自一個(gè)TIL群體的CD8+ PD-1+表達最多的10個(gè)TCR-T的克隆對腫瘤生殖細胞抗原和新抗原具有反應性。在將來(lái)，通過(guò)培養從患者體內分離得到的CD8+PD-1+T細胞可獲得不同類(lèi)型的TCR，也許是一種發(fā)展個(gè)體化的腫瘤治療的新策略。共表達TCR和CAR的T細胞也為用于過(guò)繼轉移的多功能腫瘤特異性T細胞的設計開(kāi)辟了一條新的道路。為了實(shí)現這些潛在的療法，需要開(kāi)發(fā)新的、準確的治療方法。
注：本文已獲得原文[1]作者（Ping Y）就原文翻譯以及網(wǎng)絡(luò )刊登的授權。 [1] Ping Y, Liu C, Zhang Y. T-cell receptor-engineered T cells for cancer treatment: current status and future directions [J]. Protein Cell, 2018,
