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作者：香雪生命科學(xué)研究中心--李振娟
發(fā)布時(shí)間：2018-11-27
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癌癥往往會(huì )喚起靈魂深處的害怕、悲傷與憤怒。癌癥讓很多人失去親朋好友或摯愛(ài)，也讓癌癥幸存者經(jīng)歷了身體與心理的雙重折磨。癌癥是一種可怕的疾病，腫瘤對于我們身體而言是“異己”細胞，正常情況下，初期的腫瘤細胞是可以被免疫系統識別并消滅的。但是當腫瘤發(fā)展到一定程度，將損耗并擾亂人體的免疫系統，衰退的免疫系統失去殺傷“異己”細胞的能力，狡猾的癌細胞得以侵犯更多領(lǐng)地。因此，了解整個(gè)癌癥的免疫學(xué)過(guò)程，能夠幫助科學(xué)家尋找提高免疫系統攻擊能力的方法，從而發(fā)現更加有效的藥物或者組合療法。
癌癥免疫療法這一概念自1990年以來(lái)一直存在，最初由于對免疫系統知之甚少而被卡在角落中無(wú)法前行。PD-L1蛋白的發(fā)現，使免疫治療癌癥重燃希望。2016年世界著(zhù)名醫藥雜志《細胞》發(fā)表了一篇重量級文章即《當癌癥遇到免疫學(xué)：癌癥-免疫循環(huán)》，該文章由美國基因泰克公司負責癌癥免疫治療的華裔科學(xué)家Daniel Chen博士與Mellman博士撰寫(xiě)。這篇高級科普介紹了整個(gè)癌癥免疫循環(huán)的過(guò)程，讓許多免疫治療領(lǐng)域的科學(xué)家從中得到啟發(fā)，推動(dòng)免疫治療快速發(fā)展。
人體免疫系統針對癌細胞表面異己抗原的反應是一個(gè)自我推動(dòng)的正反饋過(guò)程，并且由于應答過(guò)程中的刺激因子不斷積累，將會(huì )進(jìn)一步增強并擴大針對癌細胞的免疫應答。Mellman博士和Daniel Chen博士將其命名為“癌癥-免疫循環(huán)” （Cancer-Immunity Cycle）。癌癥-免疫循環(huán)的概念自發(fā)表以來(lái)已被引用600多次。在該概念中，癌細胞與免疫系統之間的相互應答被劃分為七個(gè)步驟。
步驟一：癌細胞釋放“異己”抗原肽。
步驟二：抗原遞呈細胞吞噬降解“異己”抗原肽，并以抗原肽-主要組織相容性復合物的形式遞呈在表面。
步驟三：處于淋巴結區域的T細胞識別異己抗原肽復合物，引發(fā)T細胞活化。
步驟四：活化的T細胞趨向運輸至腫瘤部位。
步驟五：T細胞侵潤腫瘤組織。
步驟六：T細胞識別并結合癌細胞表面的“異己”抗原肽，活化并攻擊癌細胞。
步驟七：腫瘤組織中特異性T細胞通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶等殺傷性細胞因子或者通過(guò)Fas、Fas-L途徑殺傷癌細胞。
一旦癌細胞被殺死，相關(guān)癌抗原被釋放，這個(gè)循環(huán)又將重新開(kāi)始。也就是說(shuō)，每一次的免疫循環(huán)，理論上會(huì )進(jìn)一步增強免疫系統對癌細胞的識別與攻擊。但是，在癌癥-免疫循環(huán)過(guò)程中還包括諸多抑制性因素能夠阻止或者抑制T細胞免疫應答，導致T細胞無(wú)能或者衰竭。例如癌細胞改變或者降低自身表面HLA-I類(lèi)分子的表達進(jìn)而逃避T細胞的識別；抑制性調節T細胞的負反饋調節；腫瘤的發(fā)生發(fā)展擾亂TCR-CD3復合物的正常結構進(jìn)而影響T細胞的活化起始；腫瘤微環(huán)境中的免疫代謝物，如重要的酶或受體，影響T細胞的正常功能；癌細胞和T細胞通過(guò)免疫檢查點(diǎn)，控制T細胞的激活程度。
如果癌癥-免疫循環(huán)中任何一個(gè)步驟發(fā)生問(wèn)題，都有可能降低甚至抑制免疫細胞清除癌細胞的能力，腫瘤則得以繼續發(fā)展。因此，了解整個(gè)“癌癥-免疫循環(huán)”每一步驟中的激動(dòng)和抑制因素，包括免疫系統自身和癌細胞產(chǎn)生的因素，并針對該循環(huán)過(guò)程中的影響因素設計免疫治療方案，使得該循環(huán)可以有效進(jìn)行，保持人體免疫系統處于有效工作狀態(tài)，才可以實(shí)現防癌、治癌。例如，腫瘤微環(huán)境中，癌細胞過(guò)度表達吲哚-2,3雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)，IDO負責將色氨酸代謝為N-甲酰基-犬尿氨酸（Kynurenine, Kyn），使腫瘤微環(huán)境中的色氨酸濃度降低，然而T細胞對色氨酸低濃度非常敏感，導致T細胞功能低下。通過(guò)研究利用IDO抑制劑阻斷對色氨酸的代謝，結合其它免疫療法，有希望提高效應T細胞的殺傷能力。此外，由于人體自然狀態(tài)的T細胞親和力弱，且癌細胞表面低表達MHC-I類(lèi)分子，使免疫系統無(wú)法徹底清除腫瘤細胞。久而久之，免疫系統會(huì )對癌細胞產(chǎn)生一定程度的耐受，一旦癌細胞突破這種耐受，免疫系統就會(huì )敗下陣來(lái)。因此，T細胞過(guò)繼免疫治療中的TCR-T技術(shù)通過(guò)人為改造T細胞表面受體，使其成為一個(gè)更加“專(zhuān)業(yè)”、針對性更強的T細胞受體。
另外，目前很熱門(mén)的檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品，如針對PD-1的抗體，可有效阻斷癌細胞對T細胞的抑制，且展現良好的抗癌作用，有力地證明了“癌癥-免疫循環(huán)”這一理論。此外，CTLA-4同樣作用于打破癌癥細胞對免疫細胞的抑制，只是作用于“癌癥-免疫循環(huán)”中不同位置的靶點(diǎn)。因此，將 PD-1抗體和 CTLA4 抗體聯(lián)合使用將會(huì )達到 1+1>2的效果。
“癌癥-免疫循環(huán)”現在已經(jīng)成為癌癥免疫治療研究界中的主要理論框架，我們按照這樣一個(gè)理論去研發(fā)，一定還會(huì )有更多有效的免疫抗體產(chǎn)生，也會(huì )研發(fā)出更多有效的聯(lián)合治療方案。我們期待免疫療法在腫瘤領(lǐng)域的快車(chē)道上不斷取得突破性進(jìn)展，并且有理由相信免疫療法將在與癌癥的斗爭中獲勝。
