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一．實(shí)體瘤治療的挑戰：腫瘤微環(huán)境

       攻克腫瘤一直是人類(lèi)的夢(mèng)想。2013年，在Science雜志評選的年度10大科學(xué)突破排行榜中，腫瘤免疫治療高居榜首，基于腫瘤免疫治療理論產(chǎn)生了細胞免疫療法。2017年FDA相繼批準了兩款嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，即通過(guò)回輸修飾的細胞毒性T細胞（CTL）來(lái)殺傷腫瘤。處于研發(fā)階段的還有腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法和TCR基因工程T細胞（TCR-T）療法等。CAR-T臨床試驗在血液瘤，比如在治療B細胞淋巴瘤中取得了極顯著(zhù)的療效，大大鼓舞了人心。但需要注意的是，CAR-T療法對實(shí)體瘤的效果甚微，而實(shí)體瘤與血癌等非實(shí)體瘤顯著(zhù)的區別之一在于腫瘤微環(huán)境。

       要使免疫細胞能成功殺傷腫瘤，需具備如下要素，一是高效地識別腫瘤抗原，這是CAR-T和TCR-T公司研發(fā)的焦點(diǎn)；二是克服免疫逃逸，這是耳熟能詳的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1、PD-L1、CTLA-4抗體的出發(fā)點(diǎn)；三是克服腫瘤微環(huán)境抑制，雖然在血液瘤中問(wèn)題不大，卻是實(shí)體瘤免疫治療的難點(diǎn)。

二．保護腫瘤成長(cháng)的“土壤”

       腫瘤微環(huán)境在實(shí)體瘤組織中主要是由血管、淋巴管、基質(zhì)細胞（包括成纖維細胞、免疫細胞、脂肪細胞）和細胞外基質(zhì)等成分組成，通過(guò)與腫瘤細胞之間的相互作用促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲、遷移及新生血管的形成。事實(shí)上，低氧、低pH值、炎癥以及血管構成的微環(huán)境不僅形成了阻礙CTL滲入腫瘤的物理屏障，還可通過(guò)上調抑制信號來(lái)發(fā)揮免疫抑制作用，就像保護“種子”生長(cháng)的“土壤”。

       一方面，腫瘤在機體免疫系統的壓力下，利用自己的高突變性，下調與免疫識別和攻擊相關(guān)的蛋白分子的表達，得以發(fā)生免疫逃逸。比如下調腫瘤抗原和MHC I類(lèi)分子的表達，降低CTL對腫瘤細胞的識別；又比如表達免疫檢查點(diǎn)的抑制性共刺激分子B7-H1(PD-L1)等，與CTL的抑制性受體結合，導致CTL耐受或功能衰竭；腫瘤也可高表達FasL,與CTL表面的Fas 結合激活凋亡信號途徑，造成CTL死亡。

       另一方面，腫瘤通過(guò)表達抑制分子或是誘導抑制細胞的分化和浸潤，建立起免疫抑制微環(huán)境。腫瘤分泌的TGF-β、IL-10、IDO、VEGF等分子可以抑制抗原提呈，從而抑制CTL的活化、增殖、分化和效應功能。而在基質(zhì)中，癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAFs）通過(guò)釋放雙向調節素（AREG），維持癌細胞惡性生長(cháng)、獲得性耐藥和遠處轉移。抑制性免疫細胞也能起到免疫抑制的作用，比如調節性T細胞（Treg）能通過(guò)多種直接或間接的機制來(lái)抑制CTL的反應和功能。又比如髓來(lái)源抑制細胞（MDSC）會(huì )隨著(zhù)腫瘤的發(fā)展會(huì )大量聚集在腫瘤部位，造成抑制NK、NKT、CD4+ T細胞和CTL的細胞毒作用。另外，M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM），是一種腫瘤組織浸潤炎癥細胞的主要成分，具有促進(jìn)腫瘤生長(cháng)、轉移、血管生成和免疫抑制的作用。這些腫瘤微環(huán)境中的抑制分子和細胞都對回輸的CTL在腫瘤周?chē)行Т婊顢U散、復制擴增、發(fā)揮效力構成負面影響，大大地增加了實(shí)體瘤治療的難度。

三．腫瘤微環(huán)境研究展望

       以前大部分癌癥治療只著(zhù)重于腫瘤細胞本身，當認識到腫瘤微環(huán)境的重要性之后，治療理念正在逐漸轉變。近年來(lái)，針對腫瘤的免疫抑制情況，雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床上有著(zhù)出色的表現，但還遠遠不能真正的逆轉病人的腫瘤進(jìn)展，尤其是在實(shí)體瘤的腫瘤抑制微環(huán)境里，療效更為有限。

       一些聯(lián)合治療的研究思路正在被嘗試中，比如靶向藥物和細胞治療的聯(lián)合。靶向對象可以是包含腫瘤免疫抑制群體，抑制性基質(zhì)細胞，細胞因子網(wǎng)絡(luò )以及免疫檢查點(diǎn)信號。通過(guò)同時(shí)靶向不同的標靶，藥物的聯(lián)合治療乃得以重塑腫瘤微環(huán)境以提高細胞治療功效。

      另外，腫瘤的異質(zhì)性決定不同類(lèi)型腫瘤所處微環(huán)境也會(huì )有不同，比如肝癌與乳腺癌、前列腺癌等腫瘤微環(huán)境就不一樣，而且，科學(xué)家們也發(fā)現原發(fā)癌與轉移癌的腫瘤微環(huán)境也不盡相同。隨著(zhù)精準醫療的發(fā)展，比如二代測序和分子影像技術(shù)的應用，可幫助研究者深入了解微環(huán)境免疫表型與腫瘤進(jìn)展之間的關(guān)系，有助于更好的對免疫治療做出更適當的反應，確實(shí)實(shí)現精準的臨床用藥。

在攻克實(shí)體瘤的路上，新的希望一直伴隨著(zhù)我們勇往前行。